用作smac模擬物的新的6-炔基吡啶的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及通式(I)的6-炔基-吡啶作為SMAC模擬物的用途、含有其的藥物組合物及其作為用于治療和/或預(yù)防特征在于過度或異常細(xì)胞增殖的疾病及例如癌癥等相關(guān)病狀的藥物的用途?；鶊F(tuán)R1至R5具有權(quán)利要求及說明書中所給出的含義。
【專利說明】用作SMAC模擬物的新的6-炔基吡啶
[0001]本發(fā)明涉及通式(I)化合物
[0002]
【權(quán)利要求】
1.式⑴化合物
其中 R1為-H或-CV5烷基； R2、R2a獨(dú)立地選自-H或任選經(jīng)一或多個(gè)-F取代的-Ch烷基； R3選自-C6_1(l芳基、5至14元雜芳基，所述基團(tuán)各自任選獨(dú)立地經(jīng)一或多個(gè)獨(dú)立地選擇的R6取代；或R3選自-CV6烷基、_C4_7環(huán)烷基、-C4_7環(huán)烯基或5至14元芳香族環(huán)系，所述基團(tuán)各自任選獨(dú)立地經(jīng)一或多個(gè)獨(dú)立地選擇的R6a取代； R6選自-CN、鹵素、-CV3烷基、-O-C1^烷基、-C (O) -R12、5至6元雜芳基，該5至6元雜芳基任選經(jīng)-Cu烷基取代；或R6為苯基，該苯基任選經(jīng)-O-Ch烷基取代； R6a選自=O、-CN、鹵素、-CV3烷基、-O-C^3烷基、-C (O) -R12、5至6元雜芳基，該5至6元雜芳基任選經(jīng)-Cu烷基取代；或R6a為苯基，該苯基任選經(jīng)-O-CV3烷基取代； R12選自-NHy-NH-Cn烷基、5至7元非芳香族雜環(huán)基或-O-Ch烷基，所述-C1-烷基任選經(jīng)5至7元非芳香族雜環(huán)基取代； R4選自-H、-C6,芳基、5至14元雜芳基，所述基團(tuán)各自任選獨(dú)立地經(jīng)一或多個(gè)獨(dú)立地選擇的R7取代，或R4選自C^6烷基、5至14元芳香族環(huán)系、_C5_7環(huán)烷基，所述基團(tuán)各自任選獨(dú)立地經(jīng)一或多個(gè)獨(dú)立地選擇的R7a取代， 或R4選自_N(R8，R9)，其中
R8、R9 獨(dú)立地選自 H、-Ch 烷基、-C (O) -Ric1、-S (O) 2-Rn R10> Rn獨(dú)立地選自5至7元非芳香族雜環(huán)基、_C5_7環(huán)烷基、-C6,芳基、5至10元雜芳基; R7 選自 _CN、鹵素、-CF3> -NO2> -C^3 烷基、-S-C1^ 烷基、-NH-C^3 烷基、_N(C^3 燒基)2、-NHC(O) -C1^3 烷基、-C(O) -R13, -O-Cp3 烷基、5 至 14 元雜芳基、-O-苯基、-CH2-苯基、苯基，該苯基各自任選經(jīng)鹵素取代；或5至6元非芳香族雜環(huán)基，該5至6元非芳香族雜環(huán)基任選經(jīng)-Cu烷基取代； R7a選自=O、-CN>鹵素、-CF3> _N02、_C卜3烷基、_S-C卜3烷基、-NH-C卜3烷基、_N(C卜3燒基)2、-NHC(O) -C1^3 烷基、-C(O) -R13, -O-Cp3 烷基、5 至 14 元雜芳基、-O-苯基、-CH2-苯基、苯基，該苯基各自任選經(jīng)鹵素取代；或5至6元非芳香族雜環(huán)基，該5至6元非芳香族雜環(huán)基任選經(jīng)-Cu烷基取代；其中 R13 選自-OH、-NH2> -NH-Cn 烷基、烷基； R5選自-H、鹵素、-C1^烷基、-O-C1^烷基,所述-C1^烷基任選經(jīng)一或多個(gè)鹵素取代； 或R4與R5 —起形成-C6_1(l芳基或5至14元雜芳基，且其中所述式(I)化合物可任選以鹽形式存在。
2.如權(quán)利要求1的化合物，其中R1選自-CH3、-CH2-CH3。
3.如權(quán)利要求1或2的化合物，其中R2及R2a獨(dú)立地選自-H、-CH3、-CH2-CH3、-CH-(CH3)2、-(ch2)2-ch3。
4.如權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)的化合物，其中R5選自-H、-Cl、-F、-CF3>-OCH3> _CH3。
5.如權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)的化合物，其中R3選自-C6,芳基、5至14元雜芳基，所述基團(tuán)各自任選獨(dú)立地經(jīng)一或多個(gè)獨(dú)立地選擇的R6取代，或R3選自_C5_7環(huán)烯基、5至14元芳香族環(huán)系，所述基團(tuán)各自任選獨(dú)立地經(jīng)一或多個(gè)獨(dú)立地選擇的R6a取代，或R3為-CH2-苯基，該苯基任選經(jīng)-O-Ch烷基取代，且其中R6及R6a如權(quán)利要求1中所定義。
6.如權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)的化合物，其中R3選自-C6,芳基、5至14元雜芳基，所述基團(tuán)各自任選獨(dú)立地經(jīng)一或多個(gè)獨(dú)立地選擇的R6取代，或R3選自5至14元芳香族環(huán)系，所述基團(tuán)任選獨(dú)立地經(jīng)一或多個(gè)獨(dú)立地選擇的R6a取代，其中R6及R6a如權(quán)利要求1中所定義。
7.如權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)的化合物，其中R3選自-CH2-苯基、
所述基團(tuán)各自任選如權(quán)利要求1中所定義經(jīng)取代。
8.如權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)的化合物，其中R4選自-H、-C6_1(l芳基、5至14元雜芳基，所述基團(tuán)各自任選獨(dú)立地經(jīng)一或多個(gè)獨(dú)立地選擇的R7取代，或R4選自-CV6烷基、5至14元芳香族環(huán)系及_C5_7環(huán)烷基，所述基團(tuán)各自任選獨(dú)立地經(jīng)一或多個(gè)獨(dú)立地選擇的R7a取代，或R4選自_N(R8，R9)，其中R7、R7a、R8及R9如權(quán)利要求1中所定義。
9.如權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)的化合物，其中R4選自-C6,芳基、5至14元雜芳基，所述基團(tuán)各自任選獨(dú)立地經(jīng)一或多個(gè)獨(dú)立地選擇的R7取代，或R4選自5至14元芳香族環(huán)系、-C5_7環(huán)烷基，所述基團(tuán)各自任選獨(dú)立地經(jīng)一或多個(gè)獨(dú)立地選擇的R7a取代，或R4選自-N(R8，R9)，其中R7、R7\ R8及R9如權(quán)利要求1中所定義。
10.如權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)的化合物，其中R4選自-C6,芳基、5至14元雜芳基，所述基團(tuán)各自任選獨(dú)立地經(jīng)一或多個(gè)獨(dú)立地選擇的R7取代，或R4為5至14元芳香族環(huán)系，所述基團(tuán)各自任選獨(dú)立地經(jīng)一或多個(gè)獨(dú)立地選擇的R7a取代，其中R7及R7a如權(quán)利要求1中所定義。
11.如權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)的化合物，其中R4選自-H、-Cm烷基、-012-苯基、-N(CH3)-SO2-苯基、-N(CH3)CO-Rki ;-NH-C0-R1ci，其中Rici獨(dú)立地選自嗎啉基、環(huán)戊基、苯基，或R4選自
剛I所述基團(tuán)各自任選如權(quán)利要 f555求I中所定義經(jīng)取代。
12.如權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)的化合物，其中R6選自-F、-Cl、-CN、-CH3、-O-CH3, -C(O)NHCH3' -C(O)NH2, C(O)OCH3' -C(O)-嗎啉基、-C (O)-O-CH2-四氫吡喃、苯基、
或 R6a 選自=O、-F、-Cl、-CN、-CH3> -OCH3> -C (O) NHCH3> -C (O) NH2, C (O) OCH3> -C (O)-嗎啉基、-C (O)-O-CH2-四氫吡喃、苯基、
13.如權(quán)利要求1至12中任一項(xiàng)的化合物，其中R7選自-CN、-F、-Cl,-CF3>-NO2, -CH3、-CH2CH3、-CH2 (CH3) 2、-S-CH3> -NH2, -NHCH3> -N (CH3) 2、-C (O) OH、-C (O) OCH3> -C (O) NH2, -C (O)NHCH3> -NHC (O) CH3> -O-CH3> -O-CH2CH3、吡啶基、苯基、-O-苯基、-CH2-苯基、
或 R7a 選自=0、-CN、-F、-C1、-CF3、-NO2、-CH3、-CH2CH3、-CH2 (CH3)2, -S-CH3、-NH2、-NH-CH3、-N (CH3) 2、-C (0) OH、-C (0) OCH3, -C (0) NH2, -C (0) NH-CH3, -NHC (0) CH3, -O-CH3, -O-CH2CH3,吡啶基、苯基、-O-苯基、-CH2-苯基、
14.如權(quán)利要求1-3和5-7中任一項(xiàng)的化合物，其中R4與R5—起形成苯基。
15.如權(quán)利要求1至14中任一項(xiàng)的化合物，其中R3選自
16.如權(quán)利要求1-13和15中任一項(xiàng)的化合物，其中R4選自
17.如權(quán)利要求1的化合物，其選自分子結(jié)構(gòu)




18.如權(quán)利要求1至17中任一項(xiàng)的化合物，其用于治療癌癥。
19.如權(quán)利要求1至18中任一項(xiàng)的化合物，其用于治療和/或預(yù)防乳腺癌、前列腺癌、腦癌或卵巢癌、非小細(xì)胞支氣管癌(NSCLC)、黑色素瘤及慢性淋巴性白血病(CLL)。
20.一種藥物組合物，其包含如權(quán)利要求1至18中任一項(xiàng)的化合物。
21.一種藥物組合物，其包含如權(quán)利要求1至18中任一項(xiàng)的化合物，其用于治療和/或預(yù)防癌癥。
22.一種藥物組合物，其包含如權(quán)利要求1至18中任一項(xiàng)的化合物，其用于治療和/或預(yù)防乳腺癌、前列腺癌、腦癌或卵巢癌、非小細(xì)胞支氣管癌(NSCLC)、黑色素瘤及慢性淋巴性白血病(CLL)。
23.一種治療和/或預(yù)防癌癥的方法，其包括向人類給予治療有效量的權(quán)利要求1至18中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
24.一種治療和/或預(yù)防乳腺癌、前列腺癌、腦癌或卵巢癌、非小細(xì)胞支氣管癌(NSCLC)、黑色素瘤及慢性淋巴性白血病(CLL)的方法，其包括向人類給予治療有效量的權(quán)利要求I至18中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
【文檔編號(hào)】C07D417/04GK104169257SQ201380011072
【公開日】2014年11月26日 申請(qǐng)日期:2013年2月25日 優(yōu)先權(quán)日:2012年2月27日
【發(fā)明者】U·賴澤, G·巴德, W·斯皮瓦克, A·斯蒂芬, A·L·帕克斯 申請(qǐng)人:勃林格殷格翰國際有限公司