作為gpr促效劑的苯基烷酸衍生物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及苯基鏈烷酸的衍生物(結(jié)構(gòu)式(I)的化合物)，其以同位素形式、立體異構(gòu)物和互變異構(gòu)物和它們二者任意的混合物、藥物學(xué)上可接受之鹽、藥物學(xué)上可接受的溶劑化物、前藥、多晶型物、N氧化物、S氧化物或羧酸等效物。本發(fā)明還涉及到結(jié)構(gòu)式(I)的化合物的制備方法，及藥物組合物，其包含一個或更多的結(jié)構(gòu)式(I)的化合物。所述化合物及藥物組合物可用來作為GPR(G蛋白偶聯(lián)受體)，特別是GPR40的促效劑，它們可以用來治療經(jīng)由GPR40介導(dǎo)的疾病或癥狀。本發(fā)明還涉及到一種用于治療經(jīng)由GPR40介導(dǎo)的疾病或癥狀的方法，包括給予對其需要的受試者一治療有效量的結(jié)構(gòu)式(I)的化合物。
【專利說明】作為GPR促效劑的苯基烷酸衍生物

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及苯基烷酸衍生物（結(jié)構(gòu)式（I)的化合物）、其制備過程、包含所述化合 物的藥物組合物、其作為GPR(G蛋白耦合受體）促效劑，特別是作為GPR40促效劑的用途， 以及使用這些化合物用于治療GPR40介導(dǎo)的疾病或癥狀的方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 肥胖是全世界主要的健康問題。它是發(fā)展胰島素抗性、第2型糖尿病、高血 壓與心血管疾?。–irculation, 2003, 107:1448-1453)的風(fēng)險因子。在美國，只有大 約三分之一的成人被認(rèn)為是「正常」體重，且全世界越見增加地觀察到類似的趨勢 (Nature，2006, 444(14) :840-46)。肥胖典型地相關(guān)于游離脂肪酸（FFA)量上升并且被連結(jié) 到葡萄糖不耐癥與第2型糖尿?。–ell Metab.，2005, 1 (4) :245-58)。
[0003] 根據(jù)一則報導(dǎo)，在2000年全世界的糖尿病患病率為1億7千1百萬名病患， 并且在2030年預(yù)期成長到3億6千6百萬名病患（僅美國就有三千萬人）（Diabetes Care，2004, 27 (5) : 1047-53)。發(fā)病率由于肥胖的急劇上升而大量提高，特別是在西方社會。 第2型糖尿病占了所有糖尿病的90 - 95%。當(dāng)胰島素受體受到刺激時，活化了復(fù)雜的訊息 傳遞路徑網(wǎng)絡(luò)，但在遭受第2型糖尿病的病人中，那些細(xì)胞例如肌肉、脂肪與肝的受體變得 對胰島素回應(yīng)較少或具有抗性。此外，帶有第2型糖尿病的病患典型地以減少葡萄糖刺激 的胰島素分泌（GSIS)為特征（Expert Opin. Ther. Patents, 2009, 19(2) :237-264)。
[0004] 代謝綜合癥，亦稱為X綜合征，為以包括胰島素抗性、肥胖、高血壓與血脂異常 (dyslipidaemia)的一群癥狀為特征。持久性肥胖使代謝過程失調(diào)，其包括胰島素對葡萄 糖-脂質(zhì)-游離脂肪酸代謝的作用以及嚴(yán)重地影響控制血糖、血壓與脂質(zhì)的過程。非常 確定的是帶有肥胖與代謝綜合征的人處于發(fā)生第2型糖尿病與心血管疾病的增加風(fēng)險。 在過去數(shù)十年，發(fā)展中國家的肥胖與代謝綜合征發(fā)病率顯示快速的上升，并且已導(dǎo)致心血 管疾病增加的風(fēng)險與隨之而來的發(fā)病率與死亡率（JRAAS，2006, 7(1) :S12-S18 ;J. Clin. Endocrinol. Metab.，2008, 93(11):S9 - S30)。
[0005] 眾所周知，胰島素的產(chǎn)生對碳?xì)浠衔锱c脂質(zhì)代謝是關(guān)鍵，且胰島素不平衡導(dǎo)致 例如第II型糖尿病的癥狀，其為如同上述討論嚴(yán)重的代謝疾病。相對地近來G蛋白耦合受 體，特別是G蛋白耦合受體（GPR40)在調(diào)節(jié)胰島素分泌的功能被確定，其已提供對碳水化合 物與脂質(zhì)代謝的深刻了解。此已引出對于例如肥胖、糖尿病、心血管疾病與血脂異常的失調(diào) 治療藥劑之發(fā)展目標(biāo)。
[0006] G蛋白耦合受體（GPCRs)組成由各種內(nèi)源性配體例如激素、神經(jīng)傳遞物質(zhì)、勝 肽、蛋白質(zhì)、類固醇以及脂肪酸（FA)與其他脂質(zhì)活化的膜蛋白超家族（Diabetes Obes. Metab.，2009, 11 (4) : 1-18)。受損的GSIS為第2型糖尿病的明顯特征，并且已知FFA主要 通過增強(qiáng)GSIS影響胰島素從β -細(xì)胞的分泌。G蛋白耦合受體（GPCRs)例如GPR40,已知 其內(nèi)源性配體為中型與長鏈游離脂肪酸者，在胰島素釋放中扮演了重要角色。
[0007] G蛋白耦合受體，GPR40,或者稱作FFA受體1，為Ga q-耦合第1類GPCR以及感受 GPCR的脂肪酸之小家族成員。GPR40較佳地在β-細(xì)胞中表現(xiàn)并且通過中至長鏈FFA活 化，從而觸發(fā)造成β-細(xì)胞株中[Ca2+]量增加的信號級聯(lián)（Diabetes, 2008, 57:2280-87and Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters, 2012, 22:1267 - 1270)〇
[0008] 在動物（小鼠）中進(jìn)行的研究進(jìn)一步地建立GPR40的損失保護(hù)小鼠免于肥胖引 發(fā)的高血糖、葡萄糖不耐癥、高胰島素血癥、脂肪肝發(fā)展、肝糖輸出與高三酸甘油脂血癥 (Diabetes, 2008, 57:2280-87)。
[0009] G蛋白耦合受體GPR40在調(diào)節(jié)胰島素分泌的功能與其在脂質(zhì)代謝的角色的確認(rèn)已 因此激發(fā)了對GPR40促效劑的興趣，其被視為治療劑發(fā)展的潛在目標(biāo)，該治療劑對治療代謝 失調(diào)例如肥胖、第2型糖尿病、心血管疾病與高三酸甘油脂血癥（hypertriglyceridemia) 可能是有用的。
[0010] 已知道并且已在各種出版物與專利中報導(dǎo)數(shù)個小分子GPR促效劑。PCT公開 申請?zhí)朩02005086661A2揭露能夠調(diào)節(jié)G蛋白耦合受體GPR40的化合物、包含該化合物 的組成物以及其用于控制體內(nèi)胰島素的量，并且用于例如第2型糖尿病、高血壓、酮酸癥 (ketoacidosis)、肥胖、葡萄糖不耐癥與高膽固醇血癥的癥狀與相關(guān)的與異常高或低血楽 脂蛋白、三酸甘油酯或葡萄糖量關(guān)聯(lián)的失調(diào)之治療方法。
[0011] PCT公開申請?zhí)朩0200801931A1揭露作為胰島素促分泌劑（secretagogues) 或用于糖尿病與相關(guān)疾病的預(yù)防或治療之劑是有用的稠環(huán)化合物。PCT公開申請?zhí)?W02009111056A1與W02010045258A2揭露作為GPR40調(diào)節(jié)劑的螺環(huán)化合物、包含該化合物 的組成物以及其用于代謝失調(diào)特別是第2型糖尿病、肥胖以及相關(guān)失調(diào)的治療或預(yù)防的方 法。PCT公開申請?zhí)朩02010123016A1揭露羧酸化合物，其具有GPR40促效劑活性，并且作為 胰島素分泌啟動子以及作為糖尿病或臨界糖尿?。ㄆ咸烟悄褪芘c空腹血糖異常）的預(yù)防劑 與治療劑是有用的。PCT公開申請?zhí)朩02012011125A1揭露具有調(diào)節(jié)GPR40活性的能力的化 合物，包含這些化合物的組成物以及其在相關(guān)于GPR40活性的失調(diào)，特別是代謝癥狀，例如 糖尿病、肥胖、高血糖、胰島素抗性、高膽固醇血癥與相關(guān)疾病治療的用途。
[0012] 因此，鑒于例如GPR40的GPR在代謝失調(diào)的病理生理學(xué)的角色，目前存在著對可作 為GPR促效劑的安全與有效的化合物的持續(xù)的醫(yī)療需求。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0013] 在一方面，本發(fā)明涉及結(jié)構(gòu)式（I)的化合物（如同本文所描述的），其以同位素形 式，或立體異構(gòu)物，或互變異構(gòu)物或藥物學(xué)上可接受之鹽類、藥物學(xué)上可接受之溶劑化物、 前藥、多晶型物（polymorph)、N氧化物、S氧化物或羧酸等效物（isostere)。
[0014] 在本發(fā)明的另一方面，提供了結(jié)構(gòu)式（I)的化合物的制備方法。
[0015] 在另一方面，本發(fā)明涉及藥物組合物，其包含治療有效量的結(jié)構(gòu)式（I)的化合物 或其藥物學(xué)上可接受的鹽類；以及至少一藥物學(xué)上可接受的載體或賦形劑。
[0016] 在進(jìn)一步的方面，本發(fā)明涉及藥物組合物，其包含治療有效量之結(jié)構(gòu)式（I)的化 合物或其藥物學(xué)上可接受的鹽類；以及進(jìn)一步具治療活性的藥劑以及至少一種藥物學(xué)上可 接受之載體或賦形劑。
[0017] 在另一進(jìn)一步的方面，本發(fā)明涉及一種在細(xì)胞中調(diào)節(jié)GPR40功能的方法。
[0018] 在又一方面，本發(fā)明提供結(jié)構(gòu)式（I)的化合物，用于由GPR40介導(dǎo)的疾病或癥狀的 治療或預(yù)防。
[0019] 在又一進(jìn)一步方面，本發(fā)明提供由GPR40介導(dǎo)的疾病或癥狀的治療或預(yù)防的方 法，其包含給予對其有需求的病患治療有效量的結(jié)構(gòu)式（I)的化合物或其藥物學(xué)上可接受 的鹽類。
[0020] 在再進(jìn)一步的方面，本發(fā)明涉及結(jié)構(gòu)式（I)的化合物或其藥物學(xué)上可接受的鹽類 在制造由GPR40介導(dǎo)的疾病或癥狀的治療或預(yù)防的藥劑的用途。
[0021] 在另一進(jìn)一步方面，本發(fā)明涉及結(jié)構(gòu)式（I)的化合物或其藥物學(xué)上可接受的鹽類 結(jié)合一進(jìn)一步的具治療活性的藥劑在治療或預(yù)防經(jīng)由GPR40介導(dǎo)的疾病或癥狀的用途。
[0022] 從下列描述中，本發(fā)明的這些與其他目標(biāo)與優(yōu)點(diǎn)對本領(lǐng)域之技術(shù)人員將是明顯 的。

【具體實施方式】
[0023] 本發(fā)明涉及結(jié)構(gòu)式（I)的化合物：
[0024]

【權(quán)利要求】
1. 一種結(jié)構(gòu)式（I)的化合物；
其中， 札為氫或（crc6)烷基； R2與R3共同形成包含選自〇、N或S中的一個或兩個雜原子的飽和或部分未飽和的3 至9元雜環(huán)基環(huán)；或R2與R3共同形成一個飽和或部分地未飽和的（C4-C 8)環(huán)烷基環(huán)； R4在每一種情況下為獨(dú)立地選自氫、沁-(：6)烷基、鹵素、鹵素（Q-Q烷基、羥 基、-0(&-(；)烷基、（C6-C1Q)芳基、胺基、氰基、硝基、-C(0)R 9 或-S(0)pR6; Rx與Ry為獨(dú)立地選自A-CH(R7) -X與R5 ;規(guī)定Rx與Ry中至少其中之一為A-CH(R7) -X ; R5為選自氫、（CrC6)烷基、鹵素、鹵素（CrC 6)烷基、羥基、-0(CrC6)烷基、（C6-C 1Q)芳 基、胺基、氰基、硝基、-C (0) R9或-S (0) PR6 ; R6為選自氫、（CrQ)烷基或胺基； r7為氫或（crc6)烷基； X為選自0、NR8或S ; R8為選自氫、（Ci-Q)烷基、（c3-c8)環(huán)烷基、（c6-c 1(l)芳基、雜環(huán)基、雜芳基、氰基、-c(o) (CfQ)烷基、-c (0)0((^-(^6)烷基、-c(o)nh2*-s (0)PR6 ;其中R6為如同上述所定義； r9為選自（crc6)烷基、-o(crc 6)烷基、羥基或胺基； A為選自（c3-c8)環(huán)烷基、（C6-C1(l)芳基、雜環(huán)基、雜芳基、
R1Q、Rn、R12與R13為獨(dú)立地選自氫或（Ci-Q)烷基；或R 1(l與Rn能夠共同形成一個（c3-c8) 環(huán)烷基環(huán)并且R12與R13為氫；或R12與R13能夠共同形成一個（c 3-c8)環(huán)烷基環(huán)并且R1(l與Rn 為氫； R14在每一種情況下為獨(dú)立地選自氫、（Ci-Q烷基、鹵素、鹵素（Ci-Q)烷基、羥 基、-〇(C「C6)燒基、-〇(C3_C8)環(huán)燒基、-〇(C「C 6)燒基-雜環(huán)基、-〇-雜環(huán)基、齒素（CfQ) 烷氧基、-(KCi-C；)烷基-s(o)pr 6、（c6-c1Q)芳基、胺基、氰基、硝基、-c(o)r9、-s(o) pr6、-(ch2) snr15r16*-x(ch2)snr 15r16; R15與R16為獨(dú)立地選自氫、（C「C6)烷基或_(CH2) t0H ; η為從1至3的整數(shù)； m為從0至4的整數(shù)； Ρ為從0至2的整數(shù)； q為從1至4的整數(shù)； r為從1至5的整數(shù)； s為從1至4的整數(shù)； t為從1至4的整數(shù)； *表示連接到CH(R7) -X的-CH的點(diǎn)； 其中， 沁_(dá)(：6)烷基為未被取代的或被一個或更多的基團(tuán)所取代，該基團(tuán)為獨(dú)立地選自 (CrC6)烷基、（C2-C8)烯基、（C 2-C8)炔基、鹵素、鹵素（CrC6)烷基、羥基、-0(C rC6)烷基、 (C3-C8)環(huán)烷基、（C 6-C1(l)芳基、雜環(huán)基、雜芳基、胺基、氰基、硝基、-C(0)R9與-0沁-(： 6)烷 基-s(0)pR6; -〇沁-(：6)烷基為未被取代的或被一個或更多的基團(tuán)所取代，該基團(tuán)為獨(dú)立地選自 (c「c6)烷基、（c3-c8)環(huán)烷基、雜環(huán)基、羥基、鹵素、胺基、氰基、-(c「c 6)烷基-s(o)pr6、-s(o) pr6、-nr15r16%-(ch2) snr15r16; (C6-C1(l)芳基為未被取代的或被一個或更多的基團(tuán)所取代，該基團(tuán)為獨(dú)立地選自 (crc6)烷基、（c2-c8)烯基、（c 2-c8)炔基、鹵素、鹵素（crc6)烷基、羥基、-o(c rc6)烷基、鹵 素（c「c6)烷氧基、（c3-c 8)環(huán)烷基、（c6-c1(l)芳基、雜環(huán)基、雜芳基、胺基、氰基、硝基、-c(o) R9 與-〇((：「(；）烷基-s(o)pr6 ; 雜環(huán)基為一個3至9元環(huán)，其為未被取代的或被一個或更多的基團(tuán)所取代，該基團(tuán)為獨(dú) 立地選自（c「c6)烷基、（c2-c8)烯基、（c2-c 8)炔基、齒素、齒素（c「c6)烷基、羥基、-0(&-(；) 烷基、鹵素（Q-C；)烷氧基、（c 3-c8)環(huán)烷基、（c6-c1(l)芳基、雜環(huán)基、雜芳基、胺基、氰基、硝 基、-(CfCj；)燒基-OH、（CfCj；)燒基-〇-((^-(] 6)燒基、-C(0)R9 與-CKCfCj；)燒基-S(0)pR6 ; 雜芳基為一個3至10元環(huán)，其為未被取代的或被一個或更多的基團(tuán)所取代，該基 團(tuán)為獨(dú)立地選自（crc6)烷基、（c2-c8)烯基、（c 2-c8)炔基、鹵素、鹵素（crc6)烷基、羥 基、-0(&-(；)烷基、鹵素（Q-C；)烷氧基、（c 3-c8)環(huán)烷基、（c6-c1(l)芳基、雜環(huán)基、雜芳基、胺 基、氰基、硝基、-C (0) r9 與-〇 (crc6)烷基-S (0) PR6 ; 鹵素為選自氯、溴、碘或氟； 或其同位素形式，或立體異構(gòu)物，或互變異構(gòu)物或藥物學(xué)上可接受之鹽類、藥物學(xué)上可 接受之溶劑化物、前藥、多晶型物、N氧化物、S氧化物或羧酸等效物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的結(jié)構(gòu)式（la)的化合物；
其特征在于， 其中，HURpR^Aa、!!!與η為如同權(quán)利要求1所定義的；或其同位素形式，或 立體異構(gòu)物，或互變異構(gòu)物或藥物學(xué)上可接受之鹽類、藥物學(xué)上可接受之溶劑化物、前藥、 多晶型物、Ν氧化物、S氧化物或羧酸等效物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物； 其特征在于， 札為氫或（CrC6)烷基； R2與R3共同形成包含獨(dú)立地選自〇、N與S之一或兩個雜原子的一個飽和的或部分地 未飽和的3至9元雜環(huán)基環(huán)； R4在每一種情況下為獨(dú)立地選自氫、沁-(：6)烷基、鹵素、鹵素（Q-Q烷基、羥 基、烷基、胺基、氰基、-C(0)R9 與-S(0)pR6 ; Ry 為 R5; R5為選自氫、（C「C6)烷基、鹵素、鹵素（C「C6)烷基、羥基、-0(C「C 6)烷基、胺基、氰 基、-c(o)r9 或-s(o)pr6 ; R6為選自氫、（CrQ)烷基或胺基； r7為氫或（crc6)烷基； X為選自0、NR8或S ; r8 為選自氫、（crc6)烷基、-c(o) (crc6)烷基、-c(o)o(crc6)烷基、-c(o)nh 2*_s(o) p^6 ? r9為選自（crc6)烷基、-o(crc 6)烷基、羥基或胺基； A為選自（C6-C1(l)芳基、雜芳基、
R1Q、Rn、R12與R13為獨(dú)立地選自氫或（Ci-Q)烷基；或R 1(l與Rn能夠共同形成一個（c3-c8) 環(huán)烷基環(huán)并且r12與r13為氫；或r12與r13能夠共同形成一個（c 3-c8)環(huán)烷基環(huán)并且r12與r13 為氫； R14在每一種情況下為獨(dú)立地選自氫、（Ci-Q烷基、鹵素、鹵素（Ci-Q)烷基、羥 基、-o(crc6)烷基、-o(c3-c8)環(huán)烷基、鹵素（Ci-Q烷氧基、-o(c rc6)烷基-s(o) pr6、-0沁-(：6)烷基-雜環(huán)基、-ο-雜環(huán)基、（c6-c 1Q)芳基、胺基、氰基、硝基、-c(o)r9、-s(o) pr6、- (CH2) SNR15R16 與-X (CH2) SNR15R16 ; R15與R16為獨(dú)立地選自氫、（C「C6)烷基或_(CH2) t0H ; n為從1至3的整數(shù)； m為從0至4的整數(shù)； P為從0至2的整數(shù)； q為從1至4的整數(shù)； r為從1至5的整數(shù)； S為從1至4的整數(shù)； t為從1至4的整數(shù)； *表示連接到CH(R7) -X的-CH的點(diǎn)； 其中， 沁_(dá)(：6)烷基為未被取代的或被一或更多基團(tuán)所取代，該基團(tuán)為選自（(；-(；)烷基、鹵 素、鹵素（C「C6)烷基、羥基、-0(&-(；)烷基、（C3-C8)環(huán)烷基、（C 6-C1(l)芳基、雜環(huán)基、雜芳基、 胺基、氰基、硝基、-C (0) r9或-〇 (crc6)烷基-S (0) PR6 ; -0沁-(：6)烷基為未被取代的或被一或更多基團(tuán)取代，該基團(tuán)為選自（Ci-Q)烷基、 (c3-c8)環(huán)烷基、雜環(huán)基、羥基、鹵素、胺基、氰基、-(c「c6)烷基-s(o) pr6、-s(o)pr6、-nr15r 16 或-(ch2)snr15r16; (C6-C1(l)芳基為未被取代的或被一或更多基團(tuán)所取代，該基團(tuán)為選自（CfC6)烷基、鹵 素、鹵素（Q-C；)烷基、羥基、-0(&-(；)烷基、鹵素（Q-C；)烷氧基、（c6-c1(l)芳基、雜芳基、胺 基、氰基、硝基、-C (0) r9 或-〇 (crc6)烷基-S (0) PR6 ; 雜環(huán)基為一個3至9元環(huán)，其為未被取代的或被一個或更多的基團(tuán)所取代，該基團(tuán)為選 自（C「C6)燒基、齒素、齒素（C「C6)燒基、輕基、-CKCfCe)燒基、齒素（C「C 6)燒氧基、（C6_C1Q) 芳基、胺基、氰基、硝基、-(c rc6)烷基-OH、（crc6)烷基-o-(crc 6)烷基或-o(crc6)烷 基-s(0)pR 6; 雜芳基為一個3至10元環(huán)，其為未被取代的或被一個或更多的基團(tuán)所取代，該基團(tuán)為 選自（Ci-Q)烷基、鹵素、羥基、-0(&-(；)烷基、鹵素（Ci-Q)烷氧基、（c6-c1(l)芳基、雜芳基、 雜環(huán)基、胺基、氰基、硝基、-c(0)r 9或-0沁-(：6)烷基-s(o)pr6 ; 鹵素為選自氯、溴、碘或氟； 或其同位素形式，或立體異構(gòu)物，或互變異構(gòu)物或藥物學(xué)上可接受之鹽類、藥物學(xué)上可 接受之溶劑化物、前藥、多晶型物、N氧化物、S氧化物或羧酸等效物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項所述的化合物； 其特征在于， 札為氫或（crc6)烷基； R2與R3共同形成包含一個或兩個氧原子的飽和或一部分地未飽和的3至9元雜環(huán)基 環(huán)； R4在每一種情況下為獨(dú)立地選自氫、（Ci-Q)烷基、鹵素、鹵素（Ci-Q烷基、羥 基、-(KCi-C；)烷基、胺基、氰基、-C(0)R 與-S(0)pR6 ; Ry 為 R5; r5為選自氫、（c「c6)烷基、鹵素、鹵素（c「c6)烷基、羥基、-o(c「c 6)烷基、胺基、氰 基、-c(o)r9 或-s(o)pr6 ; R6為選自氫、（CrQ)烷基或胺基； r7為氫或（crc6)烷基； X為〇; r9為選自（crc4)烷基、-o(crc 6)烷基、羥基或胺基； A為選自：
R1Q、Rn、R12與R13為獨(dú)立地選自氫或沁-(： 6)烷基；或R1(l與Rn能夠共同形成一個（C3-C 8) 環(huán)烷基環(huán)并且R12與R13為氫；或R12與R13能夠共同形成一個（C 3-C8)環(huán)烷基環(huán)并且R12與R13 為氫； R14在每一種情況下為獨(dú)立地選自氫、（Ci-Q烷基、鹵素、鹵素（Ci-Q)烷基、羥 基、-o(crc6)烷基、-o(c3-c8)環(huán)烷基、鹵素（Ci-Q烷氧基、-o(c rc6)烷基-s(o) pr6、-0沁-(：6)烷基-雜環(huán)基、-ο-雜環(huán)基、（c6-c 1Q)芳基、胺基、氰基、硝基、-c(o)r9、-s(o) pr6、- (CH2) SNR15R16 與-X (CH2) SNR15R16 ; R15與R16為獨(dú)立地選自氫、（C「C6)烷基與（CH2) t0H ; n為從1至3的整數(shù)； m為從0至4的整數(shù)； P為從0至2的整數(shù)； q為從1至4的整數(shù)； r為從1至5的整數(shù)； s為從1至4的整數(shù)； t為從1至4的整數(shù)； *表示連接到CH(R7) -X的-CH的點(diǎn)； 其中， (CfC6)烷基為未被取代的或被一個或更多的基團(tuán)所取代，該基團(tuán)為選自（&-(；)烷基、 鹵素、鹵素（Q-Q)烷基、羥基、0(&-(；)烷基、（C3-C8)環(huán)烷基、（C 6-C1Q)芳基、雜環(huán)基、雜芳 基、胺基、氰基、硝基、C (0) R9或0 (CrC6)烷基-S (0) PR6 ; -(KCfC；)烷基為未被取代的或被一個或更多的基團(tuán)取代，該基團(tuán)為選自（Ci-Q)烷基、 (c3-c8)環(huán)烷基、雜環(huán)基、羥基、鹵素、胺基、氰基、（crc 6)烷基-s(o)pr6、-s(o)pr6、-nr 15r16 或-(ch2)snr15r16; (C6-C1(l)芳基為未被取代的或被一個或更多的基團(tuán)所取代，該基團(tuán)為選自（CfC 6)烷 基、鹵素、鹵素（crc6)烷基、羥基、o(crc6)烷基、鹵素（c rc6)烷氧基、（c6-c1Q)芳基、雜芳 基、胺基、氰基、硝基、C (0) R9或0 (crc6)烷基-S (0) PR6 ; 雜環(huán)基為一個3至9元環(huán)，其為未被取代的或被一個或更多的基團(tuán)所取代，該基團(tuán) 為選自（c「c6)烷基、鹵素、鹵素（c「c6)烷基、羥基、0(&-(；)烷基、鹵素（c「c 6)烷氧基、 (c6-c10)芳基、胺基、氰基、硝基、（c「c 6)烷基-OH、（c「c6)烷基-o-(c「c6)烷基或0(C「C6) 烷基-s(o) pr6; 雜芳基為一個3至10元環(huán)，其為未被取代的或被一個或更多的基團(tuán)所取代，該基團(tuán) 為選自（c「c6)烷基、鹵素、鹵素（c「c6)烷基、羥基、0(&-(；)烷基、鹵素（c「c 6)烷氧基、 (C6-C10)芳基、雜芳基、胺基、氰基、硝基、c(o)r 9或o(c「c6)烷基-s(o)pr6; 鹵素為選自氯、溴、碘或氟； 或其同位素形式，或立體異構(gòu)物，或互變異構(gòu)物或藥物學(xué)上可接受之鹽類、藥物學(xué)上可 接受之溶劑化物、前藥、多晶型物、N氧化物、S氧化物或羧酸等效物。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項所述的化合物； 其特征在于， 札為氫或（CrC6)烷基； R2與R3共同形成包含一個或兩個氧原子之飽和或一部分未飽和的3至9元雜環(huán)基環(huán)； R4在每一種情況下為獨(dú)立地選自氫、沁-(：6)烷基、鹵素、鹵素（Q-Q烷基、羥 基、烷基、胺基、氰基、-C(0)R 9 與-S(0)pR6 ; Ry 為 R5; R5為選自氫、（C「C6)烷基、鹵素、鹵素（C「C6)烷基、羥基、-0(C「C 6)烷基、胺基、氰 基、-c(o)r9 或-s(o)pr6 ; R6為選自氫、（CrQ)烷基或胺基； r7為氫或（crc6)烷基； X為〇; r9為選自（crc4)烷基、-o(crc 6)烷基、羥基或胺基； A為
R10、Rn、R12 與 R13 代表（C「C6)烷基； R15與R16為獨(dú)立地選自氫、（C「C6)烷基或_(CH2) t0H ; η為從1至3的整數(shù)； m為從0至4的整數(shù)； P為從0至2的整數(shù)； s為從1至4的整數(shù)； t為從1至4的整數(shù)； *表示連接到CH(R7) -X的-CH的點(diǎn)； 其中， (CfC6)烷基為未被取代的或被一個或更多的基團(tuán)所取代，該基團(tuán)為選自（&-(；)烷基、 鹵素、鹵素（CrC6)烷基、羥基、-0(CrC6)烷基、胺基、氰基、硝基、-C(0)R 9或-0(CrC6)烷 基-s(0)pR 6; -(KCfC；)烷基為未被取代的或被一個或更多的基團(tuán)所取代，該基團(tuán)為選自羥基、鹵素、 胺基、-(c「c6)烷基-S (0)PR6、-S (0)pr6、-nr15r16 或-(CH2) SNR15R16 ; 鹵素為選自氯、溴、碘或氟； 或其同位素形式，或立體異構(gòu)物，或互變異構(gòu)物或藥物學(xué)上可接受之鹽類、藥物學(xué)上可 接受之溶劑化物、前藥、多晶型物、N氧化物、S氧化物或羧酸等效物。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項所述的化合物； 其特征在于， 札為氫或（crc6)烷基； R2與R3共同形成包含一或兩個氧原子的飽和或一部分未飽和的3至9元雜環(huán)基環(huán)； R4在每一種情況下為獨(dú)立地選自氫、沁-(：6)烷基、鹵素、鹵素（Q-Q烷基、羥 基、烷基、胺基、氰基、-C(0)R9 與-S(0)pR6 ; Ry 為 R5; r5為選自氫、（c「c6)烷基、鹵素、鹵素（c「c6)烷基、羥基、-o(c「c 6)烷基、胺基、氰 基、-c(o)r9 或-s(o)pr6 ; R6為選自氫、（CrQ)烷基或胺基； r7為氫或（crc6)烷基； X為〇; r9為選自（crc6)烷基、o(crc 6)烷基、羥基或胺基； A為選自
R14在每一種情況下為獨(dú)立地選自氫、（Ci-Q)烷基、鹵素、鹵素（Ci-Q)烷基、-0(&-(；) 烷基、鹵素（c「c6)烷氧基、-0(&-(；)烷基-s(o)pr6、-o(c 3-c8)環(huán)烷基、-0(&-(；)烷基-雜 環(huán)基、-0-雜環(huán)基、氰基、-s (0) pr6、- (CH2) SNR15R16 與-X (CH2) SNR15R16 ; R15與R16為獨(dú)立地選自氫、（C「C6)烷基或_(CH2) t0H ; η為從1至3的整數(shù)； m為從0至4的整數(shù)； P為從0至2的整數(shù)； q為從1至4的整數(shù)； r為從1至5的整數(shù)； s為從1至4的整數(shù)； t為從1至4的整數(shù)； *表示連接到CH(R7) -X的-CH的點(diǎn)； 其中， 沁-(：6)烷基為未被取代的或被一個或更多的基團(tuán)所取代，該基團(tuán)為選自（(：「(；）烷 基、鹵素、鹵素（CrC6)烷基、羥基、-0(CrC6)烷基、（C 6-C1Q)芳基、胺基、氰基、硝基、-C(0)R9 或-0(C「C6)烷基-S(0)pR6 ; -CKCfC；)烷基為未被取代的或被一個或更多的基團(tuán)所取代，該基團(tuán)為選自（CfC6)烷 基、（c3-c8)環(huán)烷基、雜環(huán)基、羥基、鹵素、氰基、-((；-(；)烷基-s(o) pr6、-s(o)pr6、-nr15r 16 或-(ch2)snr15r16; 雜環(huán)基為一 3至9元環(huán)，其為未被取代的或被一個或更多的基團(tuán)所取代，該基團(tuán)為選自 (CfCj 燒基、1?素、1?素 （CfCj 燒基、輕基、-CKCfCg)燒基、1?素 （CfCj 燒氧基、（C6_C10) 芳基、胺基、氰基、硝基、-(crc6)烷基-OH、（crc6)烷基-o-(c rc6)烷基或-o(crc6)烷 基-s(0) pR6; 鹵素為選自氯、溴、碘或氟； 或其同位素形式，或立體異構(gòu)物，或互變異構(gòu)物或藥物學(xué)上可接受之鹽類、藥物學(xué)上可 接受之溶劑化物、前藥、多晶型物、N氧化物、S氧化物或羧酸等效物。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至4以及6中任一項所述的化合物； 其特征在于， 札為氫或（CrC6)烷基； R2與R3共同形成包含一個或兩個氧原子的飽和或一部分未飽和的3至9元雜環(huán)基環(huán)； R4在每一種情況下為獨(dú)立地選自氫、沁-(：6)烷基、鹵素、鹵素（Q-Q烷基、羥 基、烷基、胺基、氰基、-C(0)R 9 或-S(0)pR6 ; Ry 為 R5; r5為選自氫、（c「c6)烷基、鹵素、鹵素（c「c6)烷基、羥基、-o(c「c 6)烷基、胺基、氰 基、-c(o)r9 或-s(o)pr6 ; R6為選自氫、（CrQ)烷基或胺基； r7為氫或（crc6)烷基； X為〇; r9為選自（crc6)烷基、o(crc 6)烷基、羥基或胺基； A為
R14在每一種情況下為獨(dú)立地選自氫、（Ci-Q)烷基、鹵素、鹵素（Ci-Q)烷基、-0(&-(；) 烷基、鹵素（c「c6)烷氧基、-0(&-(；)烷基-s(o)pr6、-o(c 3-c8)環(huán)烷基、-0(&-(；)烷基-雜 環(huán)基、-0-雜環(huán)基、氰基、-s (0) pr6、- (CH2) SNR15R16 與-X (CH2) SNR15R16 ; R15與R16為獨(dú)立地選自氫、（C「C6)烷基或_(CH2) t0H ; η為從1至3的整數(shù)； m為從0至4的整數(shù)； P為從0至2的整數(shù)； q為從1至4的整數(shù)； r為從1至5的整數(shù)； s為從1至4的整數(shù)； t為從1至4的整數(shù)； *表示連接到CH(R7) -X的-CH的點(diǎn)； 其中， (CfC6)烷基為未被取代的或被一個或更多的基團(tuán)所取代，該基團(tuán)為選自（&-(；)烷基、 鹵素、鹵素（C「C6)烷基、羥基、胺基、氰基、硝基、-C(0)R9或-0(C「C6)烷基-S(0) pR6; -cKCft;)烷基為未被取代的或被一個或更多的基團(tuán)取代，該基團(tuán)為選自（q-c;)烷基、 (c3-c8)環(huán)烷基、雜環(huán)基、羥基、鹵素、胺基、氰基、-(c「c6)烷基-s(o) pr6、-s(o)pr6、-nr15r 16 或-(ch2)snr15r16; 雜環(huán)基為一個3至9元環(huán)，其為未被取代的或被一個或更多的基團(tuán)所取代，該基團(tuán) 為選自（C「C6)燒基、齒素、齒素（C1-C6)燒基、輕基、-CKCfCe)燒基、齒素（C「C6)燒氧 基、（c 6-c1Q)芳基、胺基、-(Ci-Q)烷基-OH、-(CfQ 烷基-(HCi-C；)烷基或-o(c「c6)烷 基-s(0)pR6; 鹵素為選自氯、溴、碘或氟； 或其同位素形式，或立體異構(gòu)物，或互變異構(gòu)物或藥物學(xué)上可接受之鹽類、藥物學(xué)上可 接受之溶劑化物、前藥、多晶型物、N氧化物、S氧化物或羧酸等效物。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項所述的化合物； 其特征在于， 札為氫或（crc6)烷基； R2與R3共同形成包含一個或兩個氧原子的飽和或一部分未飽和的3至9元雜環(huán)基環(huán)； R4在每一種情況下為獨(dú)立地選自氫、沁_(dá)(：6)烷基、鹵素、鹵素（Q-Q烷基、羥 基、-(KCi-C；)烷基、胺基、氰基、-c(o)r 9 與-s(o)pr6 ; Ry 為 R5 ; r5為選自氫、（c「c6)烷基、鹵素、鹵素（c「c6)烷基、羥基、-o(c「c 6)烷基、胺基、氰 基、-c(o)r9 或-s(o)pr6 ; R6為選自氫、（CrQ)烷基或胺基； r7為氫或（crc6)烷基； X為〇; r9為選自（crc4)烷基、-o(crc 6)烷基、羥基或胺基； A為（C6-C1(l)芳基或雜芳基； η為從1至3的整數(shù)； m為從0至4的整數(shù)； P為從0至2的整數(shù)； 其中， (CfC6)烷基為未被取代的或被一個或更多的基團(tuán)所取代，該基團(tuán)為選自（&-(；)烷基、 鹵素、鹵素（C「C6)烷基、羥基、胺基、氰基、硝基、-C(0)R9或-0(C「C6)烷基-S(0) pR6; -〇沁-(：6)烷基為未被取代的或被一個或更多的基團(tuán)所取代，該基團(tuán)為選自（(：「(；） 烷基、（c3-c8)環(huán)烷基、雜環(huán)基、羥基、鹵素、胺基、氰基、-(Ci-Q)烷基-s(o) pr6、-S(0) pr6、-nr15r16 或-(CH2) SNR15R16 ; (C6-C1(l)芳基為未被取代的或被一個或更多的基團(tuán)所取代，該基團(tuán)為選自（CfC 6)烷 基、鹵素、鹵素（Q-C；)烷基、羥基、-0(&-(；)烷基、鹵素（Q-C；)烷氧基、雜芳基、胺基、氰基、 硝基、-C (0) r9 或-〇 (C「C6)烷基-S (0) PR6 ; 雜環(huán)基為一個3至9元環(huán)，其為未被取代的或被一個或更多的基團(tuán)所取代，該基團(tuán)為選 自（C「C6)燒基、齒素、齒素（C「C6)燒基、輕基、-CKCfCe)燒基、齒素（C「C 6)燒氧基、（C6_C1Q) 芳基、胺基、-(crc 6)烷基-OH、（crc6)烷基-o-(crc6)烷基或-o(c rc6)烷基-s(o)pr6; 雜芳基為一個3至10元環(huán)，其為未被取代的或被一個或更多的基團(tuán)所取代，該基團(tuán)為 選自（C「C6)燒基、齒素、齒素（C「C6)燒基、輕基、燒基、齒素（C「C6)燒氧基、胺 基、氰基、硝基、（c 6-c1Q)芳基、雜環(huán)基、-c(o)r9或-o(c「c6)烷基-s(o) pr6; 鹵素為選自氯、溴、碘或氟； 或其同位素形式，或立體異構(gòu)物，或互變異構(gòu)物或藥物學(xué)上可接受之鹽類、藥物學(xué)上可 接受之溶劑化物、前藥、多晶型物、N氧化物、S氧化物或羧酸等效物。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項所述的化合物； 其特征在于， 札為氫或（crc6)烷基； R2與R3共同形成包含一個或兩個氧原子的飽和或一部分未飽和的3至9元雜環(huán)基環(huán)； R4在每一種情況下為獨(dú)立地選自氫、沁_(dá)(：6)烷基、鹵素、鹵素（Q-Q烷基、羥 基、烷基、胺基、氰基、-C(0)R 9 或-S(0)pR6 ; Ry 為 R5; r5為選自氫、（c「c6)烷基、鹵素、鹵素（c「c6)烷基、羥基、-o(c「c 6)烷基、胺基、氰 基、-c(o)r9 或-s(o)pr6 ; R6為選自氫、（CrQ)烷基或胺基； r7為氫或（crc6)烷基； X 為 nr8 ; r8為氫或（crc6)烷基； r9為選自（crc4)烷基、-o(crc 6)烷基、羥基或胺基； A 為選自
R10、Rn、R12與R13為獨(dú)立地選自氫或（CfQ)燒基；或R 10與Rn會泛夠共同形成一（C3-C8) 環(huán)烷基環(huán)并且R12與R13為氫；或，R12與R13能夠共同形成一個（C 3-C8)環(huán)烷基環(huán)并且R12與 r13為氫； R14在每一種情況下為獨(dú)立地選自氫、（Ci-Q烷基、鹵素、鹵素（Ci-Q)烷基、羥 基、-0(&-(；)烷基、鹵素（Ci-Q)烷氧基、-0(&-(；)烷基-s(o)pr6、-o(c 3-c8)環(huán)烷 基、-0沁-(：6)烷基-雜環(huán)基、-〇-雜環(huán)基、（c 6-c1Q)芳基、胺基、氰基、硝基、-c(o)r9、-s(o) pr6、- (CH2) SNR15R16 與-X (CH2) SNR15R16 ; R15與R16為獨(dú)立地選自氫、（C「C6)烷基或_(CH2) t0H ; n為從1至3的整數(shù)； m為從0至4的整數(shù)； P為從0至2的整數(shù)； q為從1至4的整數(shù)； r為從1至5的整數(shù)； s為從1至4的整數(shù)； t為從1至4的整數(shù)； *表示連接到CH(R7) -X的-CH的點(diǎn)； 其中， (CfC6)烷基為未被取代的或被一個或更多的基團(tuán)所取代，該基團(tuán)為選自（&-(；)烷基、 鹵素、鹵素（Q-Q)烷基、羥基、0(&-(；)烷基、（C3-C8)環(huán)烷基、（C 6-C1Q)芳基、雜環(huán)基、雜芳 基、胺基、氰基、硝基、C (0) R9或0 (CrC6)烷基-S (0) PR6 ; -(KCfC；)烷基為未被取代的或被一個或更多的基團(tuán)取代，該基團(tuán)為選自（Ci-Q)烷基、 (c3-c8)環(huán)烷基、雜環(huán)基、羥基、鹵素、胺基、氰基、-(c「c6)烷基-s(o) pr6、-s(o)pr6、-nr15r 16 或-(ch2)snr15r16; (C6-C1(l)芳基為未被取代的或被一個或更多的基團(tuán)所取代，該基團(tuán)為選自（CfC 6)烷 基、鹵素、鹵素（Q-C；)烷基、羥基、-0(&-(；)烷基、鹵素（Q-C；)烷氧基、（c6-c1(l)芳基、雜芳 基、胺基、氰基、硝基、-C (0) r9或-〇 (crc6)烷基-S (0) PR6 ; 雜環(huán)基為一個3至9元環(huán)，其為未被取代的或被一個或更多的基團(tuán)所取代，該基團(tuán)為選 自（C「C6)燒基、齒素、齒素（C「C6)燒基、輕基、-CKCfCe)燒基、齒素（C「C 6)燒氧基、（C6_C1Q) 芳基、胺基、氰基、硝基、-(c rc6)烷基-OH、（crc6)烷基-o-(crc 6)烷基或-o(crc6)烷 基-s(0)pR 6; 雜芳基為一個3至10元環(huán)，其為未被取代的或被一個或更多的基團(tuán)所取代，該基團(tuán) 為選自（C「C6)燒基、齒素、齒素（C「C6)燒基、輕基、燒基、齒素（C「C6)燒氧基、 (c 6-c10)芳基、雜芳基、胺基、氰基、硝基、-c(o)r9或-o(c「c 6)烷基-s(o)pr6; 鹵素為選自氯、溴、碘或氟； 或其同位素形式，或立體異構(gòu)物，或互變異構(gòu)物或藥物學(xué)上可接受之鹽類、藥物學(xué)上可 接受之溶劑化物、前藥、多晶型物、N氧化物、S氧化物或羧酸等效物。
10.根據(jù)權(quán)利要求1至3以及9中任一項所述的化合物； 其特征在于， 札為氫或（crc6)烷基； R2與R3共同形成包含一個或兩個氧原子的飽和或一部分未飽和的3至9元雜環(huán)基環(huán)； R4在每一種情況下為獨(dú)立地選自氫、（Ci-Q)烷基、鹵素、鹵素（Ci-Q烷基、羥 基、-(KCi-C；)烷基、胺基、氰基、-c(o)r 9 與-s(o)pr6 ; Ry 為 R5; r5為選自氫、（c「c6)烷基、鹵素、鹵素（c「c6)烷基、羥基、-o(c「c 6)烷基、胺基、氰 基、-c(o)r9 或-s(o)pr6 ; R6為選自氫、（CrQ)烷基或胺基； r7為氫或（crc6)烷基； X 為 nr8 ; r8為氫或（crc6)烷基； r9為選自（crc6)烷基、-o(crc 6)烷基、羥基或胺基； A為
R14在每一種情況下為獨(dú)立地選自氫、（Q-C；)烷基、鹵素、鹵素（Q-C；)烷基、-0(&-(；) 烷基、鹵素（c「c6)烷氧基、-0(&-(；)烷基-s(o)pr6、-o(c 3-c8)環(huán)烷基、-0(&-(；)烷基-雜 環(huán)基、-0-雜環(huán)基、氰基、-s (0) pr6、- (CH2) SNR15R16 與-X (CH2) SNR15R16 ; R15與R16為獨(dú)立地選自氫、（C「C6)烷基或_(CH2) t0H ; η為從1至3的整數(shù)； m為從0至4的整數(shù)； P為從0至2的整數(shù)； q為從1至4的整數(shù)； r為從1至5的整數(shù)； s為從1至4的整數(shù)； t為從1至4的整數(shù)； *表示連接到CH(R7) -X的-CH的點(diǎn)； 其中， (CfC6)烷基為未被取代的或被一個或更多的基團(tuán)所取代，該基團(tuán)為選自（&-(；)烷基、 鹵素、鹵素（C「C6)烷基、羥基、胺基、氰基、硝基、-C(0)R9或-0(C「C6)烷基-S(0) pR6; -(KCfC；)烷基為未被取代的或被一個或更多的基團(tuán)取代，該基團(tuán)為選自（Ci-Q)烷基、 (c3-c8)環(huán)烷基、雜環(huán)基、羥基、鹵素、胺基、氰基、-(c「c6)烷基-s(o) pr6、-s(o)pr6、-nr15r 16 或-(ch2)snr15r16; 雜環(huán)基為一個3至9元環(huán)，其為未被取代的或被一個或更多的基團(tuán)所取代，該基團(tuán)為選 自（C「C6)燒基、齒素、齒素（C「C6)燒基、輕基、-CKCfCe)燒基、齒素（C「C 6)燒氧基、（C6_C1Q) 芳基、胺基、-(crc 6)烷基-OH、（crc6)烷基-o-(crc6)烷基或-o(c rc6)烷基-s(o)pr6; 鹵素為選自氯、溴、碘或氟； 或其同位素形式，或立體異構(gòu)物，或互變異構(gòu)物或藥物學(xué)上可接受之鹽類、藥物學(xué)上可 接受之溶劑化物、前藥、多晶型物、N氧化物、S氧化物或羧酸等效物。
11.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項所述的化合物； 其特征在于， 札為氫或（crc6)烷基； R2與馬共同形成，當(dāng)雜原子為N時，包含一個或兩個氮或硫原子的飽和或一部分地未飽 和的3至9元雜環(huán)基環(huán)，其能夠被選自氫、（CrC6)烷基、-C(0)沁-(：6)烷基或 烷基的一個基團(tuán)所取代。 R4在每一種情況下為獨(dú)立地選自氫、沁_(dá)(：6)烷基、鹵素、鹵素（Q-Q烷基、羥 基、-(KCi-C；)烷基、胺基、氰基、-c(o)r9 或-s(o)pr6 ; Ry 為 R5 ; r5為選自氫、（c「c6)烷基、鹵素、鹵素（c「c6)烷基、羥基、-o(c「c 6)烷基、胺基、氰 基、-c(o)r9 或-s(o)pr6 ; r6為選自氫、（crc4)烷基或胺基； r7為氫或（crc6)烷基； X為〇; r9為選自（crc4)烷基、-o(crc 6)烷基、羥基或胺基； A為選自（C6-C1(l)芳基、雜芳基、
R1Q、Rn、R12與R13為獨(dú)立地選自氫或沁-(： 6)烷基；或R1(l與Rn能夠共同形成一個（C3-C 8) 環(huán)烷基環(huán)并且R12與R13為氫；或R12與R13能夠共同形成一個（C 3-C8)環(huán)烷基環(huán)并且R12與R13 為氫； R14在每一種情況下為獨(dú)立地選自氫、（Ci-Q烷基、鹵素、鹵素（Ci-Q)烷基、羥 基、-0(&-(；)烷基、鹵素（Ci-Q)烷氧基、-0(&-(；)烷基-s(o)pr6、-o(c 3-c8)環(huán)烷 基、-0沁-(：6)烷基-雜環(huán)基、-〇-雜環(huán)基、（c 6-c1Q)芳基、胺基、氰基、硝基、-c(o)r9、-s(o) pr6、- (CH2) SNR15R16 與-X (CH2) SNR15R16 ; R15與R16為獨(dú)立地選自氫、（C「C6)烷基或_(CH2) t0H ; n為從1至3的整數(shù)； m為從0至4的整數(shù)； P為從0至2的整數(shù)； q為從1至4的整數(shù)； r為從1至5的整數(shù)； s為從1至4的整數(shù)； t為從1至4的整數(shù)； *表示連接到CH(R7) -X的-CH的點(diǎn)； 其中， (CfC6)烷基為未被取代的或被一個或更多的基團(tuán)所取代，該基團(tuán)為選自（&-(；)烷基、 鹵素、鹵素沁_(dá)(：6)烷基、羥基、-0(&-(；)烷基、（C3-C8)環(huán)烷基、（C 6-C1(l)芳基、雜環(huán)基、雜芳 基、胺基、氰基、硝基、-C (0) R9或-0 (CrC6)烷基-S (0) PR6 ; -0沁-(：6)烷基為未被取代的或被一個或更多的基團(tuán)所取代，該基團(tuán)為選自（Ci-C；) 烷基、（c3-c8)環(huán)烷基、雜環(huán)基、羥基、鹵素、胺基、氰基、-(Ci-Q)烷基-s(o) pr6、-s(o) pr6、-nr15r16 或-(CH2) SNR15R16 ; (C6-C1(l)芳基為未被取代的或被一個或更多的基團(tuán)所取代，該基團(tuán)為選自（CfC 6)烷 基、鹵素、鹵素（Q-C；)烷基、羥基、-0(&-(；)烷基、鹵素（Q-C；)烷氧基、（c6-c1(l)芳基、雜芳 基、胺基、氰基、硝基、-C (0) r9或-〇 (crc6)烷基-S (0) PR6 ; 雜環(huán)基為一個3至9元環(huán)，其為未被取代的或被一個或更多的基團(tuán)所取代，該基團(tuán)為 選自（C「C6)燒基、齒素、齒素（C「C6)燒基、輕基、-CKCfCg)燒基、齒素（C「C 6)燒氧基、 (c6-c10)芳基、胺基、氰基、硝基、-c(o)r9、-(c「c 6)烷基-OH、（c「c6)烷基-o-(c「c6)烷基 或-o(c「c 6)烷基-s(o)pr6 ; 雜芳基為一個3至10元環(huán)，其為未被取代的或被一個或更多的基團(tuán)所取代，該基團(tuán) 為選自（C「C6)燒基、齒素、齒素（C「C6)燒基、輕基、燒基、齒素（C「C6)燒氧基、 (c 6-c10)芳基、雜芳基、胺基、氰基、硝基、-c(o)r9或-o(c「c 6)烷基-s(o)pr6; 鹵素為選自氯、溴、碘或氟； 或其同位素形式，或立體異構(gòu)物，或互變異構(gòu)物或藥物學(xué)上可接受之鹽類、藥物學(xué)上可 接受之溶劑化物、前藥、多晶型物、N氧化物、S氧化物或羧酸等效物。
12.根據(jù)權(quán)利要求1或2中所述的化合物； 其特征在于， 札為氫或（crc6)烷基； r2與r3共同形成一個飽和或部分地未飽和的（c4-c8)環(huán)烷基環(huán)； R4在每一種情況下為獨(dú)立地選自氫、（Ci-Q)烷基、鹵素、鹵素（Ci-Q烷基、羥 基、-(KCi-C；)烷基、胺基、氰基、-c(o)r9 與-s(o)pr6 ; Ry 為 R5; r5為選自氫、（c「c6)烷基、鹵素、鹵素（c「c6)烷基、羥基、-o(c「c 6)烷基、胺基、氰 基、-c(o)r9 或-s(o)pr6 ; R6為選自氫、（CrQ)烷基或胺基； r7為氫或（crc6)烷基； X為選自0、NR8或S ; r8 為選自氫、（crc6)烷基、-c(o) (crc6)烷基、-c(o)o(crc6)烷基、-c(o)nh 2*-s(o) p^6 ? r9為選自（crc4)烷基、-o(crc 6)烷基、羥基或胺基； A為選自（C6-C1(l)芳基、雜芳基、
R1Q、Rn、R12與R13為獨(dú)立地選自氫或（Ci-Q)烷基；或R 1(l與Rn能夠共同形成一個（c3-c8) 環(huán)烷基環(huán)并且r12與r13為氫；或r12與r13能夠共同形成一個（c 3-c8)環(huán)烷基環(huán)并且r12與r13 為氫； R14在每一種情況下為獨(dú)立地選自氫、（Ci-Q烷基、鹵素、鹵素（Ci-Q)烷基、羥 基、-0(&-(；)烷基、鹵素（Ci-Q)烷氧基、-0(&-(；)烷基-s(o)pr6、-o(c 3-c8)環(huán)烷 基、-0沁-(：6)烷基-雜環(huán)基、-〇-雜環(huán)基、（c 6-c1Q)芳基、胺基、氰基、硝基、-c(o)r9、-s(o) pr6、- (CH2) SNR15R16 或-X (CH2) SNR15R16 ; R15與R16為獨(dú)立地選自氫、（C「C6)烷基或_(CH2) t0H ; η為從1至3的整數(shù)； m為從0至4的整數(shù)； P為從0至2的整數(shù)； q為從1至4的整數(shù)； r為從1至5的整數(shù)； s為從1至4的整數(shù)； t為從1至4的整數(shù)； *表示連接到CH(R7) -X的-CH的點(diǎn)； 其中， (CfC6)烷基為未被取代的或被一個或更多的基團(tuán)所取代，該基團(tuán)為選自（&-(；)烷基、 鹵素、鹵素沁_(dá)(：6)烷基、羥基、-0(&-(；)烷基、（C3-C8)環(huán)烷基、（C 6-C1(l)芳基、雜環(huán)基、雜芳 基、胺基、氰基、硝基、-C (0) R9或-0 (CrC6)烷基-S (0) PR6 ; -CKCfC；)烷基為未被取代的或被一個或更多的基團(tuán)所取代，該基團(tuán)為選自（CfC6)烷 基、羥基、鹵素、胺基、氰基、-(c「c6)烷基-s (0)PR6、-s (o)pr6、-nr15r16 或-(CH2) SNR15R16 ; (C6-C1(l)芳基為未被取代的或被一個或更多的基團(tuán)所取代，該基團(tuán)為選自（CfC 6)烷 基、鹵素、鹵素（Q-C；)烷基、羥基、-0(&-(；)烷基、鹵素（Q-C；)烷氧基、（c6-c1(l)芳基、雜芳 基、胺基、氰基、硝基、-C (0) r9或-〇 (crc6)烷基-S (0) PR6 ; 雜環(huán)基為一個3至9元環(huán)，其為未被取代的或被一個或更多的基團(tuán)所取代，該基團(tuán)為 選自（C「C6)燒基、齒素、齒素（C「C6)燒基、輕基、-CKCfCg)燒基、齒素（C「C 6)燒氧基、 (c6-c10)芳基、胺基、氰基、硝基、-c(o)r 9、-(c「c6)烷基-OH、（c「c6)烷基-o-(c「c6)烷基 或-o(c「c 6)烷基-s(o)pr6 ; 雜芳基為一個3至10元環(huán)，其為未被取代的或被一個或更多的基團(tuán)所取代，該基團(tuán) 為選自（C「C6)燒基、齒素、齒素（C「C6)燒基、輕基、燒基、齒素（C「C6)燒氧基、 (c 6-c10)芳基、雜芳基、胺基、氰基、硝基、-c(o)r9或-o(c「c 6)烷基-s(o)pr6; 鹵素為選自氯、溴、碘或氟； 或其同位素形式，或立體異構(gòu)物，或互變異構(gòu)物或藥物學(xué)上可接受之鹽類、藥物學(xué)上可 接受之溶劑化物、前藥、多晶型物、N氧化物、S氧化物或羧酸等效物。
13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的結(jié)構(gòu)式（lb)的化合物，
其特征在于， 札為氫或（crc6)烷基； R2與R3共同形成包含選自〇、N或S的一個或兩個雜原子的一個飽和或部分未飽和的 3至9元雜環(huán)基環(huán)；或R2與R3共同形成一個飽和或部分地未飽和的（c4-c 8)環(huán)烷基環(huán)； R4在每一種情況下為獨(dú)立地選自氫、（Ci-Q)烷基、鹵素、鹵素（Ci-Q烷基、羥 基、-0(&-(；)烷基、（c6-c1Q)芳基、胺基、氰基、硝基、-c(o)r 9 與-s(o)pr6; 艮為 a-ch(r7)-x 或 r5 ; r5為選自氫、（crc6)烷基、鹵素、鹵素（crc 6)烷基、羥基、-o(crc6)烷基、（c6-c 1Q)芳 基、胺基、氰基、硝基、-C (0) R9或-S (0) PR6 ; R6為選自氫、（CrQ)烷基或胺基； r7為氫或（crc6)烷基； X為選自0、NR8或S ; R8為選自氫、（Ci-Q)烷基、（c3-c8)環(huán)烷基、（c6-c 1(l)芳基、雜環(huán)基、雜芳基、氰基、-c(o) (CfQ)烷基、-c (0)0((^-(^6)烷基、-c(o)nh2*-s (0)PR6 ;其中R6為如同上述所定義； r9為選自（crc6)烷基、-o(crc 6)烷基、羥基或胺基； A為選自（c3-c8)環(huán)烷基、（C6-C1(l)芳基、雜環(huán)基、雜芳基、
R1(l、Rn、R12與R13為獨(dú)立地選自氫與（C「C 6)烷基；或R1(l與Rn能夠共同形成一個（c3-c 8) 環(huán)烷基環(huán)并且R12與R13為氫；或R12與R13能夠共同形成一個（c 3-c8)環(huán)烷基環(huán)并且R1(l與Rn 為氫； R14在每一種情況下為獨(dú)立地選自氫、（Ci-Q烷基、鹵素、鹵素（Ci-Q)烷基、羥 基、-0(&-(；)烷基、鹵素（Ci-Q)烷氧基、-0(&-(；)烷基-s(o)pr6、-o(c 3-c8)環(huán)烷 基、-0沁-(：6)烷基-雜環(huán)基、-〇-雜環(huán)基、（c 6-c1Q)芳基、胺基、氰基、硝基、-c(o)r9、-s(o) pr6、- (CH2) SNR15R16 或-X (CH2) SNR15R16 ; R15與R16為獨(dú)立地選自氫、（C「C6)烷基與_(CH2) t0H ; n為從1至3的整數(shù)； m為從0至4的整數(shù)； P為從0至2的整數(shù)； q為從1至4的整數(shù)； r為從1至5的整數(shù)； s為從1至4的整數(shù)； t為從1至4的整數(shù)； *表示連接到CH(R7) -X的-CH的點(diǎn)； 其中， (CfC6)烷基為未被取代的或被一個或更多的基團(tuán)所取代，該基團(tuán)為選自（&-(；)烷基、 (C2_C8)烯基、（C2-C8)炔基、鹵素、鹵素（C rC6)烷基、羥基、-0(CrC6)烷基、（C3-C 8)環(huán)烷基、 (c6-c10)芳基、雜環(huán)基、雜芳基、胺基、氰基、硝基、-c(o)r 9或-o(c「c6)烷基-s(o)pr6; -0沁-(：6)烷基為未被取代的或被一個或更多的基團(tuán)所取代，該基團(tuán)為選自（Ci-C；) 烷基、（c3-c8)環(huán)烷基、雜環(huán)基、羥基、鹵素、胺基、氰基、-(Ci-Q)烷基-s(o) pr6、-s(o) pr6、-nr15r16 或-(CH2) SNR15R16 ; (C6-C1(l)芳基為未被取代的或被一個或更多的基團(tuán)所取代，該基團(tuán)為選自（CfC 6) 烷基、（c2-c8)烯基、（c2-c8)炔基、鹵素、鹵素（c rc6)烷基、羥基、-o(crc6)烷基、鹵素 (c「c 6)烷氧基、（c3-c8)環(huán)烷基、（c6-c10)芳基、雜環(huán)基、雜芳基、胺基、氰基、硝基、-c(o)r 9 或-o(c「c6)烷基-s(o)pr6 ; 雜環(huán)基為一個3至9元環(huán)，其為未被取代的或被一個或更多的基團(tuán)所取代，該基團(tuán)為選 自（Ci-Q)烷基、（c2-c8)烯基、（c2-c8)炔基、鹵素、鹵素（Ci-Q)烷基、羥基、-0(&-(；)烷基、 鹵素（Ci-C；)烷氧基、（c 3-c8)環(huán)烷基、（c6-c1(l)芳基、雜環(huán)基、雜芳基、胺基、氰基、硝基、-c(o) '-(CfCj；)燒基-OH、（CfCj；)燒基-?-(CfCj；)燒基或-CKCfCj；)燒基-S(0) pR6 ; 雜芳基為一個3至10元環(huán)，其為未被取代的或被一個或更多的基團(tuán)所取代，該基團(tuán) 為選自（crc6)烷基、（c2-c8)烯基、（c 2-c8)炔基、齒素、齒素（c「c6)烷基、羥基、-0沁-(：6) 烷基、鹵素（Q-C；)烷氧基、（c 3-c8)環(huán)烷基、（c6-c1(l)芳基、雜環(huán)基、雜芳基、胺基、氰基、硝 基、-c(o)r 9或-o(c「c6)烷基-s(o)pr6 ;其中1?6、1?9與？為如同上述所定義； 鹵素為選自氯、溴、碘或氟； 或其同位素形式，或立體異構(gòu)物，或互變異構(gòu)物或藥物學(xué)上可接受之鹽類、藥物學(xué)上可 接受之溶劑化物、前藥、多晶型物、N氧化物、S氧化物或羧酸等效物。
14.根據(jù)權(quán)利要求1至13中任一項所述的化合物，其特征在于，該化合物為： 乙基2-(3-(4-((4'_ (二氟甲基）聯(lián)苯-3-基）甲氧基）苯基）環(huán)氧丙燒-3-基）乙 酸酯； 2- (3- (4- ((4' -(二氟甲基）聯(lián)苯_3_基）甲氧基）苯基）環(huán)氧丙燒_3_基）乙酸； 乙基2-(3-(4_([1，Γ -聯(lián)苯]_3_基甲氧基）苯基）環(huán)氧丙燒-3-基）乙酸酯； 2-(3-(4_([1，Γ -聯(lián)苯]_3_基甲氧基）苯基）環(huán)氧丙燒_3_基）乙酸； 乙基2_(3_(4_((2' -氰基-[1，Γ -聯(lián)苯]_4_基）甲氧基）苯基）環(huán)氧丙燒_3_基） 乙酸酯； 2_(3_(4_((2' -氰基-[1，Γ -聯(lián)苯]_4_基）甲氧基）苯基）環(huán)氧丙燒_3_基）乙酸； 乙基2-(3-(4_([1，Γ -聯(lián)苯]_4_基甲氧基）苯基）環(huán)氧丙燒_3_基）乙酸酯； 2-(3-(4-([1，Γ -聯(lián)苯]_4_基甲氧基）苯基）環(huán)氧丙燒_3_基）乙酸； 乙基2- (3- (4- ((2'，6' -二甲基-4' - (3-(甲磺?；┍趸?[1，1' -聯(lián)苯]-3-基） 甲氧基）苯基）環(huán)氧丙烷-3-基）乙酸酯； 2- (3- (4- ((2'，6' -二甲基-4' - (3-(甲磺?；┍趸?[1，Γ -聯(lián)苯]-3-基）甲氧 基） 苯基）環(huán)氧丙烷-3-基）乙酸； 乙基2-(3-(4_([1，Γ -聯(lián)苯]_3_基甲氧基）_3_氟苯基）環(huán)氧丙燒-3-基）乙酸酯； 2- (3- (4- ([1，Γ -聯(lián)苯]_3_基甲氧基）_3_氟苯基）環(huán)氧丙燒-3-基）乙酸； 乙基2-(3-(4-([1，Γ -聯(lián)苯]_4_基甲氧基）_3_氟苯基）環(huán)氧丙燒_3_基）乙酸酯； 2- (3- (4- ([1，Γ -聯(lián)苯]_4_基甲氧基）_3_氟苯基）環(huán)氧丙燒_3_基）乙酸； 乙基2- (3- (4- ((2'，6' -二甲基-4' - (3-(甲磺?；┍趸?[1，1' -聯(lián)苯]-3-基） 甲氧基）-3-氟苯基）環(huán)氧丙烷-3-基）乙酸酯； 2-(3-(4-((2'，6'_二甲基-4'-(3-(甲磺?；┍趸?[1，Γ-聯(lián)苯]-3-基）甲氧 基）_3_氟苯基）環(huán)氧丙燒-3-基）乙酸； 乙基2-(3-(4-((5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫萘-2-基）甲氧基）苯基）環(huán)氧丙 烷-3-基）乙酸酯； 2-(3-(4-((5,5,8,8_四甲基_5,6,7,8_四氫萘-2-基）甲氧基）苯基）環(huán)氧丙 烷-3-基）乙酸；乙基2- (3- (3-氟-4- ((5, 5, 8, 8-四甲基-5, 6, 7, 8-四氫萘-2-基）甲氧 基）苯基）環(huán)氧丙烷-3-基）乙酸酯； 2_ (3- (3-氟-4- ((5, 5, 8, 8-四甲基-5, 6, 7, 8-四氫萘-2-基）甲氧基） 苯基）環(huán)氧丙烷-3-基）乙酸； 乙基2- (3- (4- ((4-甲氧基_3_ (二氟甲基）節(jié)基）氧代）苯基）環(huán)氧丙燒_3_基）乙 酸酯； 2- (3- (4- (4-甲氧基-3-(三氟甲基）芐氧基）苯基）環(huán)氧丙烷-3-基）乙酸； 乙基2- (3- (4- ((2-甲基_5_ (二氟甲基）節(jié)基）氧代）苯基）環(huán)氧丙燒_3_基）乙酸 醋； 2- (3- (4- (2-甲基-5-(三氟甲基）芐氧基）苯基）環(huán)氧丙烷-3-基）乙酸； 乙基2- (3- (4- ((2-甲氧基_5_ (二氟甲基）節(jié)基）氧代）苯基）環(huán)氧丙燒_3_基）乙 酸酯； 2- (3- (4- (2-甲氧基-5-(三氟甲基）芐氧基）苯基）環(huán)氧丙烷-3-基）乙酸； 乙基2- (3- (4- ((4-甲基_3_ (二氟甲基）節(jié)基）氧代）苯基）環(huán)氧丙燒_3_基）乙酸 醋； 2-(3-(4-((4-甲基-3-(三氟甲基）芐基）氧代）苯基）環(huán)氧丙烷-3-基）乙酸； 乙基2- (3- (4- (3-甲氧基-4-(三氟甲基）芐氧基）苯基）環(huán)氧丙烷-3-基）乙酸酯； 2- (3- (4- ((3-甲氧基-4-(三氟甲基）芐基）氧代）苯基）環(huán)氧丙烷-3-基）乙酸； 乙基2- (3- (4- (3-氟_4_ (二氟甲基）節(jié)氧基）苯基）環(huán)氧丙燒_3_基）乙酸酯； 2- (3- (4- ((3-氟_4_ (二氟甲基）節(jié)基）氧代）苯基）環(huán)氧丙燒_3_基）乙酸； 乙基2-(3-(4-((3-氟_5_(二氟甲氧基）節(jié)基）氧代）苯基）環(huán)氧丙燒_3_基）乙酸 醋； 2- (3- (4- ((3-氟_5_ (二氟甲氧基）節(jié)基）氧代）苯基）環(huán)氧丙燒_3_基）乙酸； 乙基2-(3-(4-((3-氟_4_(二氟甲氧基）節(jié)基）氧代）苯基）環(huán)氧丙燒_3_基）乙酸 醋； 2- (3- (4- ((3-氟_4_ (二氟甲氧基）節(jié)基）氧代）苯基）環(huán)氧丙燒_3_基）乙酸； 乙基2-(3-(4-((2-氟_3_(二氟甲基）節(jié)基）氧代）苯基）環(huán)氧丙燒_3_基）乙酸 醋； 2- (3- (4- ((2-氟_3_ (二氟甲基）節(jié)基）氧代）苯基）環(huán)氧丙燒_3_基）乙酸； 乙基2-(3-(4-((4'-羥基-2'，6'-二甲基-[1，1'-聯(lián)苯]-3-基）甲氧基）苯基）環(huán) 氧丙烷-3-基）乙酸酯； 乙基2-(3-(4-((2'，6' -二甲基-4' -((四氫呋喃-3-基）甲氧基）-[1，Γ -聯(lián) 苯]-3-基）甲氧基）苯基）環(huán)氧丙燒_3_基）乙酸酯； 2-(3-(4-((2'，6'_ 二甲基-4'-((四氫呋喃-3-基）甲氧基聯(lián)苯]-3-基） 甲氧基）苯基）環(huán)氧丙烷-3-基）乙酸； 乙基2-(3-(4-((2'，6'_二甲基_4'_((四氫-2H-哌喃-4-基）甲氧基）-[1，1'-聯(lián) 苯]-3-基）甲氧基）苯基）環(huán)氧丙燒_3_基）乙酸酯； 2-(3-(4-((2'，6'_ 二甲基 _4'_((四氫-2H-哌喃-4-基）甲氧基）-[1，1'_ 聯(lián) 苯]-3-基）甲氧基）苯基）環(huán)氧丙燒_3_基）乙酸； 乙基2- (3- (4- ((4' - ((1，1-二氧基四氫-2H-硫基哌喃-4-基）甲氧基）-2'，6' -二甲 基-[1，1' _聯(lián)苯]_3_基）甲氧基）苯基）環(huán)氧丙燒-3-基）乙酸酯； 2-(3-(4-((4'-((1，1-二氧基四氫-2H-硫基哌喃-4-基）甲氧基）-2'，6'_二甲 基-[1，1' _聯(lián)苯]_3_基）甲氧基）苯基）環(huán)氧丙燒-3-基）乙酸； 乙基2-(3-(4-((2'，6' -二甲基-4' -((四氫呋喃-2-基）甲氧基）-[1，Γ -聯(lián) 苯]-3-基）甲氧基）苯基）環(huán)氧丙燒_3_基）乙酸酯； 2-(3-(4-((2'，6'_ 二甲基-4'-((四氫呋喃-2-基）甲氧基聯(lián)苯]-3-基） 甲氧基）苯基）環(huán)氧丙烷-3-基）乙酸； (R)-乙基2-(3-(4-((2'，6'_二甲基-4'-((四氫呋喃-3-基）甲氧基）-[1，1'_聯(lián) 苯]-3-基）甲氧基）苯基）環(huán)氧丙燒_3_基）乙酸酯； (R)-2-(3-(4-((2'，6'_二甲基-4'-((四氫呋喃-3-基）甲氧基聯(lián) 苯]-3-基）甲氧基）苯基）環(huán)氧丙燒_3_基）乙酸； 乙基2- (3- (4- ((2'，6' -二甲基-4' - ((3-甲基環(huán)氧丙烷-3-基）甲氧基）-[1，Γ -聯(lián) 苯]-3-基）甲氧基）苯基）環(huán)氧丙燒_3_基）乙酸酯； 2-(3-(4-((2'，6'_二甲基-4'-((3-甲基環(huán)氧丙烷-3-基）甲氧基）-[1，Γ-聯(lián) 苯]-3-基）甲氧基）苯基）環(huán)氧丙燒_3_基）乙酸； 乙基2_ (3_ (4_ ((4' - ((1，1_二氧基四氧硫基苯_3_基）甲氧基）_2'，6' -二甲 基-[1，1' _聯(lián)苯]_3_基）甲氧基）苯基）環(huán)氧丙燒_3_基）乙酸酯； 2-(3-(4-((4' -((1，1-二氧基四氫硫基苯-3-基）甲氧基）-2'，6'-二甲基- [1，Γ -聯(lián) 苯]-3-基）甲氧基）苯基）環(huán)氧丙燒_3_基）乙酸； 乙基2-(3-(4-((4'-((3-(羥甲基）環(huán)氧丙烷-3-基）甲氧基）-2'，6'_二甲 基-[1，1' _聯(lián)苯]_3_基）甲氧基）苯基）環(huán)氧丙燒-3-基）乙酸酯； 2-(3-(4-((4'-((3-(羥甲基）環(huán)氧丙烷-3-基）甲氧基）-2'，6'_二甲基聯(lián) 苯]-3-基）甲氧基）苯基）環(huán)氧丙燒_3_基）乙酸； 乙基2- (3- (4- ((4' - ((1，1-二氧基四氫-2Η-硫基哌喃-4-基）氧代）-2'，6' -二甲 基-[1，1' _聯(lián)苯]_3_基）甲氧基）苯基）環(huán)氧丙燒-3-基）乙酸酯； 2- (3- (4- ((4' - ((1，1-二氧基四氫-2Η-硫基哌喃-4-基）氧代）-2'，6' -二甲 基-[1，1' _聯(lián)苯]_3_基）甲氧基）苯基）環(huán)氧丙燒-3-基）乙酸； 乙基2-(3-(4-((4'_(環(huán)戊氧基）-2'，6'_二甲基_[1，1'_聯(lián)苯]-3-基）甲氧基）苯 基）環(huán)氧丙烷-3-基）乙酸酯； 2-(3-(4-((4'_(環(huán)戊氧基）-2'，6'_二甲基聯(lián)苯]-3-基）甲氧基）苯基）環(huán) 氧丙燒_3_基）乙酸； 乙基2-(3-(4-((2'_氯-4'-羥基-[1，1'_聯(lián)苯]-3-基）甲氧基）苯基）環(huán)氧丙 烷-3-基）乙酸酯； 乙基2- (3- (4- ((2' -氯-4' - (3-(甲磺?；┍趸?[1，Γ -聯(lián)苯]-3-基）甲氧基） 苯基）環(huán)氧丙烷-3-基）乙酸酯； 2-(3-(4-((2'-氯-4'-(3-(甲磺?；┍趸?[1，1'-聯(lián)苯]-3-基）甲氧基）苯 基）環(huán)氧丙烷-3-基）乙酸； 乙基2-(3-(4-((2'-氯-4'-((3-甲基環(huán)氧丙烷-3-基）甲氧基）-[1，1'-聯(lián)苯]-3-基） 甲氧基）苯基）環(huán)氧丙烷-3-基）乙酸酯； 2-(3-(4-((2'_氯-4'-((3-甲基環(huán)氧丙烷-3-基）甲氧基聯(lián)苯]-3-基）甲 氧基）苯基）環(huán)氧丙燒_3_基）乙酸； 乙基2-(3-(4-((2'_氯_4'-((3-(羥甲基）環(huán)氧丙烷-3-基）甲氧基聯(lián) 苯]-3-基）甲氧基）苯基）環(huán)氧丙燒_3_基）乙酸酯； 2-(3-(4-((2'-氯-4'-((3-(羥甲基）環(huán)氧丙烷-3-基）甲氧基）-[1，1'-聯(lián) 苯]-3-基）甲氧基）苯基）環(huán)氧丙燒_3_基）乙酸； 乙基2-(3-(4-((2' -氯-4' - ((1，1-二氧基四氫硫基苯_3_基）甲氧基聯(lián) 苯]-3-基）甲氧基）苯基）環(huán)氧丙燒_3_基）乙酸酯； 2-(3-(4-((2' -氯-4' - ((1，1-二氧基四氫硫基苯-3-基）甲氧基聯(lián) 苯]-3-基）甲氧基）苯基）環(huán)氧丙燒_3_基）乙酸； 乙基2-(3-(4-((2'_氯_4'_((1，1-二氧基四氫-2Η-硫基哌喃-4-基）甲氧 基）_[1，1' _聯(lián)苯]_3_基）甲氧基）苯基）環(huán)氧丙燒-3-基）乙酸酯； 2- (3- (4- ((2' -氯-4' - ((1，1-二氧基四氫-2Η-硫基哌喃-4-基）甲氧基）-[1，Γ -聯(lián) 苯]-3-基）甲氧基）苯基）環(huán)氧丙燒_3_基）乙酸； 乙基2- (3- (4- ((2' -氯-4' -((四氫-2Η-哌喃-4-基）甲氧基）-[1，1' -聯(lián)苯]-3-基） 甲氧基）苯基）環(huán)氧丙烷-3-基）乙酸酯； 2-(3-(4-((2'_ 氯 _4'_((四氫-2Η-哌喃-4-基）甲氧基聯(lián)苯]-3-基）甲 氧基）苯基）環(huán)氧丙燒_3_基）乙酸； 乙基2-(3_(4_((4' -輕基-[1，1' -聯(lián)苯]_3_基）甲氧基）苯基）環(huán)氧丙燒_3_基） 乙酸酯； 乙基2-(3-(4-((4'-(環(huán)丁基甲氧基）-[1，1'-聯(lián)苯]-3-基）甲氧基）苯基）環(huán)氧丙 烷-3-基）乙酸酯； 2-(3-(4-((4'-(環(huán)丁基甲氧基聯(lián)苯]-3-基）甲氧基）苯基）環(huán)氧丙 燒-3-基）乙酸； 乙基2- (3- (4- ((2' -甲基-4' - (3-(甲磺?；┍趸?[1，Γ -聯(lián)苯]-3-基）甲氧 基）苯基）環(huán)氧丙烷-3-基）乙酸酯； 2-(3-(4-((2'_甲基_4'-(3-(甲磺?；┍趸?lián)苯]-3-基）甲氧基）苯 基）環(huán)氧丙烷-3-基）乙酸； 乙基2- (3- (4- ((3'，5' -二甲基-4' - (3-(甲磺?；┍趸?[1，1' -聯(lián)苯]-3-基） 甲氧基）苯基）環(huán)氧丙烷-3-基）乙酸酯； 2- (3- (4- ((3'，5' -二甲基-4' - (3-(甲磺?；┍趸?[1，Γ -聯(lián)苯]-3-基）甲氧 基）苯基）環(huán)氧丙烷-3-基）乙酸； 乙基2- (3- (4- ((3' -甲氧基-4' - (3-(甲磺酰基）丙氧基）-[1，Γ -聯(lián)苯]-3-基）甲 氧基）苯基）環(huán)氧丙烷-3-基）乙酸酯； 2- (3- (4- ((3' -甲氧基-4' - (3-(甲磺?；┍趸?[1，Γ -聯(lián)苯]-3-基）甲氧基） 苯基）環(huán)氧丙烷-3-基）乙酸； 乙基2- (3- (4- ((4' -(甲基硫基）- [1，Γ -聯(lián)苯]_3_基）甲氧基）苯基）環(huán)氧丙 烷-3-基）乙酸酯； 2- (3- (4- ((4' -(甲基硫基）-[1，Γ -聯(lián)苯]_3_基）甲氧基）苯基）環(huán)氧丙燒_3_基） 乙酸； 乙基2- (3- (4- ((4' - (丁基硫基）- [1，Γ -聯(lián)苯]_3_基）甲氧基）苯基）環(huán)氧丙 烷-3-基）乙酸酯； 2- (3- (4- ((4' - (丁基硫基）-[1，Γ -聯(lián)苯]_3_基）甲氧基）苯基）環(huán)氧丙燒_3_基） 乙酸； 乙基2- (3- (4- ((4' - (3-(甲磺?；┍趸?3' -(三氟甲基）-[1，1' -聯(lián)苯]-3-基） 甲氧基）苯基）環(huán)氧丙烷-3-基）乙酸酯； 2- (3- (4- ((4' - (3-(甲磺?；┍趸?3' -(三氟甲基）-[1，1' -聯(lián)苯]-3-基）甲氧 基）苯基）環(huán)氧丙烷-3-基）乙酸； 乙基2-(3-(4-((4' -(異丙基硫基）-[1，1' -聯(lián)苯]_3_基）甲氧基）苯基）環(huán)氧丙 烷-3-基）乙酸酯； 2- (3- (4- ((4' -(異丙基硫基）-[1，Γ -聯(lián)苯]_3_基）甲氧基）苯基）環(huán)氧丙燒_3_基） 乙酸； 乙基2-(3-(4-((5-甲基-2-苯基惡唑-4-基）甲氧基）苯基）環(huán)氧丙烷-3-基）乙 酸酯； 2- (3- (4- ((5-甲基-2-苯基惡唑-4-基）甲氧基）苯基）環(huán)氧丙烷-3-基）乙酸； 乙基2- (3- (4- ((2'，6' -二甲基-4' - (3-(甲磺?；┍趸?[1，Γ -聯(lián)苯]-3-基） 甲氧基）苯基）吖丁啶-3-基）乙酸酯； 乙基2- (3- (4- ((2'，6' -二甲基-4' - (3-(甲磺酰基）丙氧基）-[1，1' -聯(lián)苯]-3-基） 甲氧基）苯基）-1-(甲磺?；┻苟∴?3-基）乙酸酯； 2-(3-(4-((2'，6'_二甲基_4'-(3-(甲磺?；┍趸?lián)苯]-3-基）甲氧 基）苯基）-1-(甲磺酰基）吖丁啶-3-基）乙酸； 乙基2- (1-乙?；?3- (4- ((2'，6' -二甲基-4' - (3-(甲磺酰基）丙氧基）-[1，1' -聯(lián) 苯]-3-基）甲氧基）苯基）吖丁啶-3-基）乙酸酯； 2-(1-乙?；?3-(4-((2'，6'_二甲基_4'-(3-(甲磺?；┍趸?lián) 苯]-3-基）甲氧基）苯基）吖丁啶-3-基）乙酸； 乙基2-(3-(3-氟-4-((4'_(三氟甲基聯(lián)苯]-3-基）甲氧基）苯基）環(huán)氧 丙烷-3-基）乙酸酯； 2-(3-(3-氟-4-((4'_(三氟甲基聯(lián)苯]-3-基）甲氧基）苯基）環(huán)氧丙 燒-3-基）乙酸；乙基2-(3-(4-((4-氟_3_(二氟甲氧基）節(jié)基）氧代）苯基）環(huán)氧丙 烷-3-基）乙酸酯； 2- (3- (4- ((4-氟_3_ (二氟甲氧基）節(jié)基）氧代）苯基）環(huán)氧丙燒_3_基）乙酸； 乙基2- (3- (4- ((3-氟節(jié)基）氧代）苯基）環(huán)氧丙燒_3_基）乙酸酯； 2- (3- (4- ((3-氟節(jié)基）氧代）苯基）環(huán)氧丙燒-3-基）乙酸； 乙基2-(3-(4-((2-氟_5_(二氟甲氧基）節(jié)基）氧代）苯基）環(huán)氧丙燒_3_基）乙酸 醋； 2- (3- (4- ((2-氟_5_ (二氟甲氧基）節(jié)基）氧代）苯基）環(huán)氧丙燒_3_基）乙酸； 乙基2- (3- (4- ((3- (5-甲氧基批陡_3_基）節(jié)基）氧代）苯基）環(huán)氧丙燒_3_基）乙 酸酯； 2- (3- (4- ((3- (5-甲氧基批陡_3_基）節(jié)基）氧代）苯基）環(huán)氧丙燒_3_基）乙酸； 乙基2- (3- (4- ((3- (2-嗎啉基啼陡_5_基）節(jié)基）氧代）苯基）環(huán)氧丙燒_3_基）乙 酸酯； 2- (3- (4- ((3- (2-嗎啉基嘧啶-5-基）芐基）氧代）苯基）環(huán)氧丙烷-3-基）乙酸； 乙基2- (3- (4- ((3- (6- (3-(甲磺?；┍趸┻拎?3-基）芐基）氧代）苯基）環(huán) 氧丙烷-3-基）乙酸酯； 2-(3-(4-((3-(6-(3-(甲磺?；┍趸┻拎?3-基）芐基）氧代）苯基）環(huán)氧丙 燒-3-基）乙酸； 乙基2- (3- (4- ((4' -(異戊氧基）-2'，6' -二甲基-[1，1' -聯(lián)苯]-3-基）甲氧基）苯 基）環(huán)氧丙烷-3-基）乙酸酯； 2- (3- (4- ((4' -(異戊氧基）-2'，6' -二甲基-[1，Γ -聯(lián)苯]-3-基）甲氧基）苯基）環(huán) 氧丙燒_3_基）乙酸； 乙基 2-(3_(4_((4' - ((1,3-二氟丙-2-基）氧代）_2'，6'_ 二甲基聯(lián) 苯]-3-基）甲氧基）苯基）環(huán)氧丙燒_3_基）乙酸酯； 2-(3-(4-((4'-((1，3_ 二氟丙-2-基）氧代）-2'，6'_ 二甲基 聯(lián)苯]-3-基） 甲氧基）苯基）環(huán)氧丙烷-3-基）乙酸； 乙基2-(3_(4_((2'，6' -二甲基-4' -(新戊氧基）-[1，Γ -聯(lián)苯]_3_基）甲氧基）苯 基）環(huán)氧丙烷-3-基）乙酸酯； 2- (3- (4- ((2'，6' -二甲基-4' -(新戊氧基）-[1，Γ -聯(lián)苯]-3-基）甲氧基）苯基）環(huán) 氧丙燒_3_基）乙酸； 乙基2-(3-(4-((4' -(2-甲氧基乙氧基）-2'，6' -二甲基-[1，Γ -聯(lián)苯]-3-基）甲氧 基）苯基）環(huán)氧丙烷-3-基）乙酸酯； 2- (3- (4- ((4' - (2-甲氧基乙氧基）-2'，6' -二甲基-[1，1' -聯(lián)苯]-3-基）甲氧基）苯 基）環(huán)氧丙烷-3-基）乙酸； 乙基2-(3-(4-((4'-((3-(甲氧基甲基）環(huán)氧丙烷-3-基）甲氧基）-2'，6'_二甲 基-[1，1' _聯(lián)苯）]_3_基）甲氧基）苯基）環(huán)氧丙燒-3-基）乙酸酯； 2-(3-(4-((4'-((3-(甲氧基甲基）環(huán)氧丙烷-3-基）甲氧基）-2'，6'_二甲 基-[1，1' _聯(lián)苯]_3_基）甲氧基）苯基）環(huán)氧丙燒-3-基）乙酸； 乙基2- (3- (4- (((4' - ((1，1-二氧基四氫硫基苯-3-基）甲氧基）-2'，6' -二甲 基-[1，1' _聯(lián)苯]_3_基）甲基）胺基）苯基）環(huán)氧丙燒-3-基）乙酸酯； 2-(3-(4-(((4' -((1，1-二氧基四氫硫基苯_3_基）甲氧基）-2'，6'-二甲基-[1，Γ-聯(lián) 苯）]_3_基）甲基）胺基）苯基）環(huán)氧丙烷-3-基）乙酸； 或其同位素形式，或立體異構(gòu)物，或互變異構(gòu)物或藥物學(xué)上可接受的鹽類、藥物學(xué)上可 接受的溶劑化物、前藥、多晶型物、N氧化物、S氧化物或羧酸等效物。
15. -種藥物組合物，包含治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至14中任一項所述的化合物， 或其同位素形式或立體異構(gòu)物或互變異構(gòu)物或藥物學(xué)上可接受的鹽類或藥物學(xué)上可接受 的溶劑化物，以及藥物學(xué)上可接受的賦形劑。
16. 根據(jù)權(quán)利要求1至14中任一項所述的化合物，或其藥物學(xué)上可接受的鹽類或溶劑 化物或多晶型物，用來作為GPR40 (G蛋白耦合受體-40)促效劑。
17. 根據(jù)權(quán)利要求1至14中任一項所述的化合物，或其同位素形式，或立體異構(gòu)物， 或互變異構(gòu)物或藥物學(xué)上可接受的鹽類、藥物學(xué)上可接受的溶劑化物，用來治療經(jīng)由GPR40 介導(dǎo)的疾病或癥狀。
18. 根據(jù)權(quán)利要求17所述的化合物，其特征在于，所述經(jīng)由GPR40介導(dǎo)的疾病或癥狀為 選自：糖尿病、肥胖、高血糖、葡萄糖不耐癥、胰島素抗性、高胰島素血癥、高膽固醇血癥、高 血壓、高脂蛋白血癥、高脂血癥、高三酸甘油脂血癥、異常血脂癥、代謝綜合征、X綜合征、心 血管疾病、動脈粥樣硬化、腎臟疾病、多囊性卵巢綜合征、酮酸癥、血栓形成性病變、腎病變、 糖尿病神經(jīng)病變、糖尿病性視網(wǎng)膜病、性功能障礙、脂肪肝發(fā)展、皮膚病、消化不良、低血糖、 癌癥、水腫或胰臟β細(xì)胞退化。
19. 根據(jù)權(quán)利要求17或18所述的化合物，其特征在于，所述經(jīng)由GPR40介導(dǎo)的疾病或 癥狀為選自：糖尿病、肥胖、胰島素抗性、高血糖、葡萄糖不耐癥、高膽固醇血癥、高三酸甘油 脂血癥、異常血脂癥、高脂蛋白血癥、高胰島素血癥、動脈粥樣硬化、糖尿病神經(jīng)病變、糖尿 病性視網(wǎng)膜病、代謝綜合征、X綜合征、高血壓或胰臟β細(xì)胞退化。
20. 根據(jù)權(quán)利要求17至19中任一項所述的化合物，其特征在于，所述經(jīng)由GPR40介導(dǎo) 的疾病或癥狀為選自糖尿病、肥胖、胰島素抗性、高血糖、葡萄糖不耐癥、代謝綜合征、X綜合 征或胰臟β細(xì)胞退化。
21. 根據(jù)權(quán)利要求18至20中任一項所述的化合物，其特征在于，該糖尿病為第2型糖 尿病。
22. -種藥物組合物，包括治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至14中任一項所述的化合物， 或其同位素形式，或立體異構(gòu)物，或互變異構(gòu)物或藥物學(xué)上可接受的鹽類、藥物學(xué)上可接受 的溶劑化物，以及至少一具進(jìn)一步治療活性的藥劑，連同藥物學(xué)上可接受的載體。
23. -種用于治療經(jīng)由GPR40介導(dǎo)的疾病或癥狀的方法，包括給予對其需要的受試者 一治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至14中任一項所述的化合物，或其立體異構(gòu)物或互變異構(gòu) 物或藥物學(xué)上可接受之鹽類或藥物學(xué)上可接受的溶劑化物。
24. 根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法，其特征在于，所述經(jīng)由GPR40介導(dǎo)的疾病或癥狀為選 自：糖尿病、肥胖、高血糖、葡萄糖不耐癥、胰島素抗性、高胰島素血癥、高膽固醇血癥、高血 壓、高脂蛋白血癥、高脂血癥、高三酸甘油脂血癥、異常血脂癥、代謝綜合征、X綜合征、心血 管疾病、動脈粥樣硬化、腎臟疾病、多囊性卵巢綜合征、酮酸癥、血栓形成性病變、腎病變、糖 尿病神經(jīng)病變、糖尿病性視網(wǎng)膜病、性功能障礙、脂肪肝發(fā)展、皮膚病、消化不良、低血糖、癌 癥、水腫或胰臟β細(xì)胞退化。
25. 根據(jù)權(quán)利要求1至14中任一項所述的化合物或其立體異構(gòu)物或互變異構(gòu)物或藥物 學(xué)上可接受的鹽類在制造治療經(jīng)由GPR40介導(dǎo)的疾病或癥狀的藥劑上的用途。
【文檔編號】C07D335/02GK104144920SQ201380011377
【公開日】2014年11月12日 申請日期:2013年2月27日 優(yōu)先權(quán)日:2012年2月28日
【發(fā)明者】S·庫馬, R·沙瑪, V·A·馬哈詹, S·P·沙瓦爾戈維 申請人:皮拉馬爾企業(yè)有限公司