雜環(huán)化合物及其作為抗癌藥的用途
【專利摘要】本公開提供了藥用的化合物、組合物和方法，尤其是用于治療與激酶(例如但不限于EGFR(包括HER)、ALK、PDGFR)代謝途徑失調(diào)有關(guān)的腫瘤及相關(guān)疾病的組合物和方法。
【專利說明】雜環(huán)化合物及其作為抗癌藥的用途 相關(guān)申請的奪叉引用
[0001] 本申請要求了于2012年1月13日提交的美國臨時專利申請61/586,718的優(yōu)先 權(quán)，在此通過引用的方式將其內(nèi)容全部并入。 本發(fā)明的摶術(shù)領(lǐng)域
[0002] 本發(fā)明的【技術(shù)領(lǐng)域】是藥用化合物、組合物及方法，尤其是用于治療與激酶（例如 但不限于EGFR (包括HER)、ALK、PDGFR)代謝途徑失調(diào)有關(guān)的腫瘤及相關(guān)疾病的組合物和方 法。 本發(fā)明的背景摶術(shù)
[0003] 蛋白激酶是一組調(diào)節(jié)各種重要的，包括細(xì)胞生長、增殖、存活、入侵和分化，器官組 成、組織修復(fù)和再生的生物過程的酶。蛋白激酶通過催化蛋白的磷酸化從而調(diào)節(jié)細(xì)胞活性 來發(fā)揮他們的生理功能。因為蛋白激酶對細(xì)胞有極深的影響，因此它們的活性受到高度調(diào) 節(jié)。激酶通過磷酸化（有時通過自體磷酸化），通過結(jié)合激活蛋白或抑制蛋白，或小分子，或 通過控制與它們的在底物相關(guān)的細(xì)胞中的定位來開啟或關(guān)閉。激酶活性的機能障礙，其由 基因異?；颦h(huán)境因素引起，目前已知與多種疾病有關(guān)。一些嚴(yán)重的病理狀態(tài)，包括癌癥和慢 性炎癥，與細(xì)胞內(nèi)信號刺激有關(guān)，并且由于激酶積極地傳遞信號，它們的抑制為抑制或控制 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)連結(jié)提供了有力的途徑。
[0004] 表皮生長因子受體（人類的EGFR ;ErbB-l ;HER1)是ErbB受體家族的成員，ErbB 受體家族是四種密切相關(guān)的受體酪氨酸激酶EGFR(ErbB-l)，HER2/c-neu(ErbB-2)，Her 3(ErbB-3)和Her 4(ErbB-4)的亞家族。EGFR是胞外蛋白配體表皮生長因子家族（EGF家 族）成員的細(xì)胞表面受體。影響EGFR表達或活性的突變可能導(dǎo)致癌癥。據(jù)報道，在大多數(shù) 實體瘤如肺癌、乳腺癌和腦瘤中EGFR處于無管制狀態(tài)。據(jù)估計30%的上皮癌與EGFR或家 族成員的突變、擴增或失調(diào)有關(guān)聯(lián)。基于通過抗體藥或小分子抑制劑藥物，例如吉非替尼和 厄洛替尼，對EGFR的抑制的治療方法已被研發(fā)出來。非小細(xì)胞肺癌的情況下，吉非替尼和 厄洛替尼對10%?40%的病人有益處。然而，治療一段時間后對吉非替尼或厄洛替尼的獲 得性耐藥性成為主要的臨床問題。研究證實產(chǎn)生耐藥性的一個主要原因是由于T790M的新 突變，T790M是EGFR的"門衛(wèi)"。然后，研發(fā)了能T790M的抑制劑，如BIBW2992,并在臨床試 驗中表現(xiàn)出優(yōu)勢。但是，這些以EGFR抑制劑為靶標(biāo)的T790M對野生型EGFR也具有相對的 抑制活性，這限制了臨床應(yīng)用。有必要進一步研發(fā)出更多僅靶向突變蛋白而非野生型蛋白 的EGFR抑制劑的有效類型。 本發(fā)明的公開內(nèi)容
[0005] 本發(fā)明的涉及不同級別的稠合嘧啶衍生物或非稠合嘧啶衍生物及本文描述的其 它相關(guān)/類似的稠合/非融合環(huán)狀系統(tǒng)，藥物組合物，以及使用這些化合物和組合物治療癌 癥的方法。在一些實施例中，根據(jù)如本文所描述的利用不同癌細(xì)胞株的分析，這些化合物在 細(xì)胞內(nèi)顯示出具有抗癌活性，這證明了只靶向突變而非野生型蛋白非常有效的EGFR抑制 活性。因此，所述化合物和組合物，包括本發(fā)明的化合物，能用于治療以突變的癌細(xì)胞為特 點的情況。特別地，所述化合物能用于治療白血病、淋巴瘤、肺癌、結(jié)腸癌、中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫 瘤、黑素瘤、卵巢瘤、腎癌、前列腺癌、乳腺癌、頭部和頸部癌癥以及胰腺癌。
[0006] 所述稠合啼陡或非稠合啼陡或如本文所述的化合物的類似雜環(huán)部分能進一步與 其它芳基環(huán)/非芳基環(huán)融合或被取代的芳基氨基稠合、取代的芳基硫基、取代的芳氧基、取 代的雜環(huán)氨基、取代的雜環(huán)巰基和它們的取代的雜環(huán)含氧衍生物取代。在一些實施例中，所 述稠合嘧啶或非稠合嘧啶或如本文所述的化合物的類似雜環(huán)部分包括嘧啶、吡咯并嘧啶， 和嘌呤。如本文所述的化合物具有抗腫瘤、抗癌、抗炎、抗感染和抗增殖活性。本發(fā)明還涉 及到制備和公式化所述化合物的方法以及將它們用于治療和/或預(yù)防方面的方法。
[0007] -方面，預(yù)期的雜環(huán)化合物具有式I所示的結(jié)構(gòu)：
【權(quán)利要求】
1.式la的化合物：
其中環(huán)中的
表示所述環(huán)為芳環(huán)或雜芳環(huán)； X 是 0, S，C = 0, -NR，SO, S02, CfQ 烷基或 C「C6 鹵代烷基； %，W2, W3, W4, W5, W6, W7 和 W8 分別為空位，N，NH，NR1，0, S，CH，或 CR2 ; 它們中空位不超過一個； R1 和 R2 可分別選自 H，CrQ 烷基，0H，鹵素，NHR，NRR，OR，SR，C00R，C( = 0)R，CN，CF3， 0CF3, N02, 0C(0)R，S03R，S02R，P03R2，-P0R 2, CR(C00R)2, C「C6 鹵代烷基，C「C6 烷氧基，C「C6 鹵烷氧基，CfQ烯基，CfQ炔基，-c (0) NR2，磺?；?，磺酰胺基，氨基磺?；?，酰胺基，烷氧基 撰基氣基和氣基撰基氣基； Y 是 Η，0Η，鹵素，NHR，NRR，NHC( = 0)R，0R，SR，C00R，C( = 0)R，CN，CF3,0CF3，N02,0C(0) R，S03R，P03R2，或 CR(C00R)2 ; A 是 NH，S，SO, S02, S02NH，S02NR3, NHS02, NR1，CR1!?2, NR1，或 0 ;

R17 是 N，CH，或 CR3° ; R18是〇或S ; R9是氫，q-C；烷基或取代的烷基，其中烷基被齒素，羥基，氰基，硝基，磺酰 基，磺酰胺基，氨基磺酰基，氨基或取代的氨基所取代； 每個R3°分別選自氫、鹵素，烷基，鹵代烷基，烷氧基，鹵烷氧基， Q-C；烯基，Q-C；炔基，羥基，氰基，硝基，-C (0) Ra，-0C (0) Ra，-C (0) OR% -C (0) N (Ra) 2,磺?；?磺酰胺基，氨基磺?；被腿〈陌被?； 父213是0, S，NH 或 NR; Z 是 H，0H，鹵素，NHR，NRR，OR, SR，C00R，C( = 0)R，CN，CF3, 0CF3, N02, 0C(0)R，S03R， P03R2, CR(C00R)2 或
R6是氫或Q-Q烷基； R7是氫或Q-Q烷基； R4°和R41可分別選自氫肩素，C「C6烷基，C「C6齒代烷基，C「C 6烷氧基，C「C6鹵烷氧 基，CfQ 烯基，CfQ 炔基，羥基，氰基，硝基，-C(0)Ra，-0C(0)Ra，-C(0)0Ra，-C(0)N(R a)2，磺 醜基，橫醜胺基，氣基橫醜基，氣基，取代的氣基，醜胺基，燒氧基撰基氣基和氣基撰基氣基； 并且 每個R選自H，取代或非取代的Ci_8烷基，C2_2(l烯基，C 2_2(l炔基，芳基，稠合芳基，雜芳基， 稠合雜環(huán)，C3_8碳環(huán)或C3_8雜環(huán)，飽和的或不飽和的，其中每個(V 8烷基，C3_8環(huán)烷基，C2_8烯 基，C 2_8炔基可在碳原子的位置可選擇地包括選自N、0和S的雜原子； 或其藥學(xué)上可接受的鹽。
2.權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物為式lb所示的化合物：
其中環(huán)中的
表示所述環(huán)為芳環(huán)或雜芳環(huán)； X 是 0, S，C = 0, -NR，SO, S02, CfQ 烷基或 C「C6 鹵代烷基； Wi，W2, W3, W4, W5, W6, W7 和 W8 分別是空位，N，NH，NR1，0, S，CH 或 CR2 ; 它們中的空位不超過1個； R1 和 R2 可分別選自 H，CrQ 烷基，0H，鹵素，NHR，NRR，OR，SR，C00R，C( = 0)R，CN，CF3， 0CF3, N02, 0C(0)R，S03R，S02R，P03R2，-P0R 2, CR(C00R)2, C「C6 鹵代烷基，C「C6 烷氧基，C「C6 鹵烷氧基，CfQ烯基，CfQ炔基，-c (0) NR2，磺?；酋０坊?，氨基磺酰基，酰胺基，烷氧基 撰基氣基和氣基撰基氣基； Y 是 Η，0Η，鹵素，NHR，NRR，NHC( = 0)R，0R，SR，C00R，C( = 0)R，CN，CF3,0CF3，N02,0C(0) R，S03R，P03R2 或 CR(C00R)2 ; Z 是 H，0H，鹵素，NHR，NRR，OR, SR，C00R，C( = 0)R，CN，CF3, 0CF3, N02, 0C(0)R，S03R， P03R2, CR(C00R)2 或
A 是 NH，S，SO, S02, S02NH，S02NR3, NHS02, NR1，CR1!?2, NR1 或 0 ;
R17 是 N，CH 或 CR3° ; R18是〇或S ; R9是氫，Q-C；烷基、或取代的q-C；烷基，其中CfC6烷基被齒素、羥基、氰基、硝基、磺酰 基、磺酰胺基、氨基磺?；?、氨基或取代的氨基所取代； 每個R3°可分別選自氫、鹵素、&-(；烷基、鹵代烷基、烷氧基、&-(；鹵烷氧基、 CfC；烯基、Q-C；炔基、羥基、氰基、硝基、-C (0) Ra、-0C (0) Ra、-C (0) 0Ra、-C (0) N (Ra) 2、磺酰基、 磺酰胺基、氨基磺酰基、氨基或取代氨基；并且 父213是0, S，NH 或 NR; 每個R選自氫、取代的或非取代的(V8烷基、C2_2(l烯基、C 2_8炔基、芳基、稠合芳基、雜芳 基、桐合雜環(huán)、C3_8碳環(huán)或C3_8雜環(huán)、飽和的或不飽和的，其中每個Ci_ 8燒基、C3_8環(huán)燒基XfQ 烯基、Ci-C；炔基可在碳原子的位置上包含選自N、0和S的雜原子； 或其藥學(xué)上可接受的鹽。
3. 權(quán)利要求2所述的化合物，其中X是CfC6鹵代烷基。
4. 權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物為式Ic所示：
式Ic 其中 X 是 CF2, 0, CH2S，或 NRb ; Rb選自H，取代的或非取代的Ci_8烷基，C2_8烯基，C 2_8炔基，芳基，稠合芳基，雜芳基，稠 合雜環(huán)，C3_8碳環(huán)或C3_8雜環(huán)，飽和的或不飽和的，其中每個Ci_ 8燒基，C3_8環(huán)燒基，C2_8稀基， c2<炔基可以在碳原子的位置選擇性地包含一個選自N、0和S的雜原子。 R3和R4可分別為氫、烷基或-(CH2) mN (Ra) 2，其中m是1至6。 R5是氫或烷基； R6是氫或烷基； R7是氫或烷基；
R2°和R21可分別選自氫、鹵素、Q-C；烷基、Q-C；鹵代烷基、CrC 6烷氧基、CrC6鹵烷氧 基、C「C6 烯基、C「C6 炔基、羥基、氰基、硝基、-C(0)Ra、-0C(0)Ra、-C(0)0Ra、-C(0)N(R a)2、磺 ?；⒒酋０坊?、氨基磺?；?、氨基或取代的氨基； R24和R25可分別選自氫、鹵素、CrQ烷基、CrQ鹵代烷基、烷氧基、鹵烷氧 基、C「C6 烯基、C「C6 炔基、羥基、氰基、硝基、-C(0)Ra、-0C(0)Ra、-C(0)0Ra、-C(0)N(R a)2、磺 ?；?、磺酰胺基、氨基磺?；?、氨基或取代的氨基； R26是氫、(^6烷基、或取代的CfC6烷基，其中CfC6烷基被鹵素、羥基、氰基、硝基、磺酰 基、磺酰胺基、氨基磺酰基、氨基或取代的氨基取代； R22選自氫、鹵素、&-(；烷基、Q-C；鹵代烷基、Q-C；烷氧基、&-(；鹵烷氧基、Q-C；烯基、 C「C6 炔基、羥基、氰基、硝基、巰基、-C (0) Ra、-0C (0) Ra、-C (0) 0Ra、-C (0) N (Ra) 2、磺?；⒒酋?胺基、氣基橫醜基、氣基、取代的氣基、醜胺基、燒氧基撰基氣基和氣基撰基氣基； R23選自氫、鹵素、&-(；烷基、Q-C；鹵代烷基、Q-C；烷氧基、&-(；鹵烷氧基、Q-C；烯基、 C「C6 炔基、羥基、氰基、硝基、-c (0) Ra、-oc (0) Ra、-c (0) 0Ra、-c (0) N (Ra) 2、磺?；⒒酋０坊?、 氣基橫醜基、氣基、取代氣基、醜胺基、燒氧基撰基氣基和氣基撰基氣基； 每個Ra分別為氫或Ci_Ce燒基；并且 Q 是 CH、CR23、或 N ; 或者其藥學(xué)上可接受的鹽。
5. 權(quán)利要求4所述的化合物，其中所述化合物為式Ila所示：
其中X是烷基、Q-C；烷氧基、或鹵基，其中所述鹵基為Cl，F(xiàn)，I，或Br。
6. 權(quán)利要求4所述的化合物，其中所述化合物是式III所示的化合物：
其中 X 是 CF2, 0, CH2S，或 NRb ; Rb選自Η、取代的或非取代的Ci_8烷基、C2_8烯基、C 2_8炔基、芳基、稠合芳基、雜芳基、稠 合雜環(huán)、C3_8碳環(huán)或C3_8雜環(huán)，飽和的或不飽和的，其中每個Ci_ 8燒基、C3_8環(huán)燒基、C2_8稀基、 c2<炔基可在碳原子的位置選擇性地包含一個選自N、0和S的雜原子。 R3和R4可分別是氫、CrQ烷基、或_(CH2)mN(R a)2,其中m是1至6 ; R5是氫或烷基； R6是氫或烷基； R7是氫或烷基； R2°和R21分別選自氫、鹵素、Q-C；烷基、Q-C；鹵代烷基、CrQ烷氧基、CrQ鹵烷氧基、 CfC；烯基、Q-C；炔基、羥基、氰基、硝基、-C (0) Ra、-0C (0) Ra、-C (0) 0Ra、-C (0) N (Ra) 2、磺?；?、 磺酰胺基、氨基磺酰基、氨基、和取代的氨基； R22選自氫、鹵素、&-(；烷基、Q-C；鹵代烷基、Q-C；烷氧基、&-(；鹵烷氧基、Q-C；烯基、 C「C6 炔基、羥基、氰基、硝基、巰基、-C (0) Ra、-0C (0) Ra、-C (0) 0Ra、-C (0) N (Ra) 2、磺酰基、磺酰 胺基、氣基橫醜基、氣基、取代的氣基、醜胺基、燒氧基撰基氣基和氣基撰基氣基； R23選自氫、鹵素、&-(；烷基、Q-C；鹵代烷基、Q-C；烷氧基、&-(；鹵烷氧基、Q-C；烯基、 C「C6 炔基、羥基、氰基、硝基、-C (0) Ra、-0C (0) Ra、-C (0) 0Ra、-C (0) N (Ra) 2、磺?；?、磺酰胺基、 氣基橫醜基、氣基、取代的氣基、醜胺基、燒氧基撰基氣基和氣基撰基氣基； 每個Ra分別是氫、或烷基；并且 Q 是 CH，CR23,或 N ; 或其藥學(xué)上可接受的鹽。
7. 權(quán)利要求6所述的化合物，其中R2°是氫、齒素、烷基、或烷氧基。
8. 權(quán)利要求4所述的化合物，其中所述化合物為式IV所示的化合物：
其中 X 是 CF2, 0, CH2S，或 NRb ; Rb選自Η、取代的或非取代的Ci_8烷基、C2_8烯基、C 2_8炔基、芳基、稠合芳基、雜芳基、稠 合雜環(huán)、C3_8碳環(huán)或C3_8雜環(huán)，飽和的或不飽和的，其中每個Ci_ 8燒基、C3_8環(huán)燒基、C2_8稀基、 c2_8炔基可以在碳原子的位置上選擇性地包含一個選自N、0和S的雜原子； R3和R4可分別為氫、烷基、或_(CH2)mN(R a)2,其中m為1至6 ; R5是氫或烷基； R6是氫或烷基； R7是氫或烷基； R25選自氫、鹵素、&-(；烷基、Q-C；鹵代烷基、Q-C；烷氧基、&-(；鹵烷氧基、Q-C；烯基、 C「C6 炔基、羥基、氰基、硝基、-C (0) Ra、-0C (0) Ra、-C (0) 0Ra、-C (0) N (Ra) 2、磺?；?、磺酰胺基、 氣基橫醜基、氣基、和取代的氣基； R26是氫、烷基或取代的q-C；烷基，其中q-C；烷基被齒素、羥基、氰基、硝基、磺酰 基、磺酰胺基、氨基磺?；?、氨基、或取代的氨基取代； R22選自氫、鹵素、&-(；烷基、Q-C；鹵代烷基、Q-C；烷氧基、&-(；鹵烷氧基、Q-C；烯基、 C「C6 炔基、羥基、氰基、硝基、-C (0) Ra、-0C (0) Ra、-C (0) 0Ra、-C (0) N (Ra) 2、磺?；⒒酋０坊?、 氣基橫醜基、氣基、取代的氣基、醜胺基、燒氧基撰基氣基和氣基撰基氣基； R23選自氫、鹵素、&-(；烷基、Q-C；鹵代烷基、Q-C；烷氧基、&-(；鹵烷氧基、Q-C；烯基、 C「C6 炔基、羥基、氰基、硝基、-C (0) Ra、-0C (0) Ra、-C (0) 0Ra、-C (0) N (Ra) 2、磺?；?、磺酰胺基、 氣基橫醜基、氣基、取代的氣基、醜胺基、燒氧基撰基氣基和氣基撰基氣基； 每個Ra分別是氫或烷基；并且 Q 是 CH，CR23,或 N ; 或其藥學(xué)上可接受的鹽。
9. 權(quán)利要求10所述的化合物，其中R25和R26是氫。
10. 權(quán)利要求10所述的化合物，其中是R23氫、鹵素、或Ci-C；烷氧基。
11. 權(quán)利要求4所述的化合物，其中所述化合物為式V所示的化合物：
其中 X 是 CF2, 0, CH2S，或 NRb ; Rb選自Η、取代的或非取代的Ci_8烷基、C2_8烯基、C 2_8炔基、芳基、稠合芳基、雜芳基、稠 合雜環(huán)、C3_8碳環(huán)或C3_8雜環(huán)、飽和的或不飽和的，其中每個Ci_ 8燒基、C3_8環(huán)燒基、C2_8稀基、 c2<炔基可以在碳原子的位置上選擇性地包含一個選自N、0和S的雜原子。 R3和R4可分別是氫、CrQ烷基、或_(CH2)mN(R a)2,其中m是1至6 ; R5是氫或烷基； R6是氫或烷基； R7是氫或烷基； R24和R25可分別選自氫、鹵素、CrQ烷基、CrQ鹵代烷基、烷氧基、鹵烷氧 基、C「C6 烯基、C「C6 炔基、羥基、氰基、硝基、-C(0)Ra、-0C(0)Ra、-C(0)0Ra、-C(0)N(R a)2、磺 ?；⒒酋０坊?、氨基磺?；被?、和取代的氨基； R26是氫、烷基、或取代的烷基，其中烷基被齒素、羥基、氰基、硝基、磺 ?；?、磺酰胺基、氨基磺?；?、氨基或取代的氨基取代； R22選自氫、鹵素、&-(；烷基、Q-C；鹵代烷基、Q-C；烷氧基、&-(；鹵烷氧基、Q-C；烯基、 C「C6 炔基、羥基、氰基、硝基、-C (0) Ra、-0C (0) Ra、-C (0) 0Ra、-C (0) N (Ra) 2、磺?；?、磺酰胺基、 氣基橫醜基、氣基、取代的氣基醜胺基、燒氧基撰基氣基、和氣基撰基氣基； R23選自氫、鹵素、&-(；烷基、Q-C；鹵代烷基、Q-C；烷氧基、&-(；鹵烷氧基、Q-C；烯基、 C「C6 炔基、羥基、氰基、硝基、-C (0) Ra、-0C (0) Ra、-C (0) 0Ra、-C (0) N (Ra) 2、磺?；?、磺酰胺基、 氣基橫醜基、氣基、取代的氣基醜胺基、燒氧基撰基氣基、和氣基撰基氣基； 每個Ra可分別是氫或Q-Q烷基；并且 Q 是 CH，CR23,或 N ; 或其藥學(xué)上可接受的鹽。
12. 權(quán)利要求11所述的化合物，其中R24和R25是氫。
13. 權(quán)利要求11所述的化合物，其中R26是氫。
14. 權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物為式Id所示的化合物：
其中 X 是 CF2, 0, CH2S，或 NRb ; Rb選自Η、取代的或非取代的Ci_8烷基、C2_8烯基、C 2_8炔基、芳基、稠合芳基、雜芳基、稠 合雜環(huán)、C3_8碳環(huán)或C3_8雜環(huán)、飽和的或不飽和的，其中每個Ci_ 8燒基、C3_8環(huán)燒基、C2_8稀基、 c2_8炔基可以在碳原子的位置上選擇性地包含一個選自N、0和S的雜原子； R3和R4可分別是氫、CrQ烷基、或_(CH2)mN(R a)2,其中m是1至6 ; R5是氫或烷基； R6是氫或烷基；
R2°和R21可分別選自氫、鹵素、Q-C；烷基、Q-C；鹵代烷基、CrC 6烷氧基、CrC6鹵烷氧 基、C「C6 烯基、C「C6 炔基、羥基、氰基、硝基、-C(0)Ra、-0C(0)Ra、-C(0)0Ra、-C(0)N(R a)2、磺 酰基、磺酰胺基、氨基磺?；?、氨基、和取代的氨基； R24和R25可分別選自氫、鹵素、CrQ烷基、CrQ鹵代烷基、烷氧基、鹵烷氧 基、C「C6 烯基、C16 炔基、羥基、氰基、硝基、-C (0) Ra、-0C (0) Ra、-C (0) 0Ra、-C (0) N (Ra) 2、磺酰 基、磺酰胺基、氨基磺酰基、氨基、和取代的氨基； R26是氫、烷基、或取代的烷基，其中烷基被齒素、羥基、氰基、硝基、磺 酰基、磺酰胺基、氨基磺?；?、氨基或取代的氨基所取代； R4°和R41可分別選自氫、鹵素、Q-C；烷基、Q-C；鹵代烷基、CrC 6烷氧基、CrC6鹵烷氧 基、Q-C；烯基、Q-C；炔基、羥基、氰基、硝基、-C (0) Ra、-0C (0) Ra、-C (0) 0Ra、-C (0) N (Ra) 2、磺酰 基、橫醜胺基、氣基橫醜基、氣基、取代的氣基、醜胺基、燒氧基撰基氣基、和氣基撰基氣基； R22選自氫、鹵素、&-(；烷基、Q-C；鹵代烷基、Q-C；烷氧基、&-(；鹵烷氧基、Q-C；烯基、 C「C6 炔基、羥基、氰基、硝基、巰基、-C (0) Ra、-0C (0) Ra、-C (0) 0Ra、-C (0) N (Ra) 2、磺?；?、磺酰 胺基、氣基橫醜基、氣基、取代的氣基、醜胺基、燒氧基撰基氣基、和氣基撰基氣基； 每個Ra分別是氫或CfQ烷基； R27和R28可分別是氫或烷基；并且 η是1或2 ; 或者其藥學(xué)上可接受的鹽。
15. 包含混合了至少一種藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑的權(quán)利要求1所述的化合物的 藥物組合物。
16. 權(quán)利要求1所述的化合物的治療用途。
17. 用于治療癌癥的方法，其包括對有需求的受試者施以有效劑量的權(quán)利要求1所述 的化合物。
18. 權(quán)利要求1所述的化合物用于藥物制造的用途。
19. 用于在受試者中治療和/或預(yù)防癌癥的組合物，所述組合物包含有效劑量的權(quán)利 要求1所述的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，和有效劑量的用于在受試者中治療和/或預(yù) 防癌癥的另一種預(yù)防劑或治療劑。
20. 用于在受試者中治療和/或預(yù)防癌癥的方法，所述方法包含對有需求的受試者施 以有效劑量的權(quán)利要求19所述的組合物。
【文檔編號】C07D487/02GK104203924SQ201380013279
【公開日】2014年12月10日 申請日期:2013年1月12日 優(yōu)先權(quán)日:2012年1月13日
【發(fā)明者】徐曉, 王小波, 毛龍, 趙莉, 奚彪 申請人:艾森生物科學(xué)公司