吡啶酮衍生物的制作方法
【專利摘要】提供了抑制Axl并可用于治療由Axl機(jī)能亢進(jìn)引起的疾病、與Axl機(jī)能亢進(jìn)相關(guān)的疾病和/或伴隨Axl機(jī)能亢進(jìn)的疾病的新型化合物；或其鹽；或其晶體。提供了式(1)所示的具有各種取代基的吡啶酮衍生物，或其鹽，或其晶體（其中式(1)中的R1、R2、R3、R5、R6、A、W、X和n各自如說明書中所定義）。
【專利說明】吡啶酮衍生物
[0001]發(fā)明背景。
發(fā)明領(lǐng)域
[0002]本發(fā)明涉及具有Axl抑制活性的吡啶酮衍生物或其鹽或其晶體。
[0003]相關(guān)技術(shù)描述
Axl是Tyro3-AXl-Mer (TAM)受體酪氨酸激酶家族的受體酪氨酸激酶，其具有生長停滯特異性基因6 (Gas6)蛋白作為配體并最初被識(shí)別為慢性粒細(xì)胞白血病中的轉(zhuǎn)化基因(非專利文獻(xiàn)I)。
[0004]Gas6/Axl信號(hào)傳導(dǎo)通路已被報(bào)道調(diào)節(jié)各種細(xì)胞反應(yīng)，如細(xì)胞存活、細(xì)胞分裂、自噬、細(xì)胞遷移、血管生成、血小板聚集和NK細(xì)胞分化(非專利文獻(xiàn)2)，也常被報(bào)道在癌組織，如原發(fā)性結(jié)腸癌(非專利文獻(xiàn)3)、胃癌(非專利文獻(xiàn)4)、食管癌(非專利文獻(xiàn)5)、黑素瘤(非專利文獻(xiàn)6)、卵巢癌(非專利文獻(xiàn)7)、腎癌(非專利文獻(xiàn)8)、子宮內(nèi)膜癌(非專利文獻(xiàn)9)和甲狀腺癌(非專利文獻(xiàn)10)的組織中過表達(dá)。還已證實(shí)，Axl的存在與肺癌中的淋巴結(jié)狀態(tài)和分期及乳腺癌中的ER表達(dá)有極大關(guān)聯(lián)(非專利文獻(xiàn)11)。
[0005] 已經(jīng)進(jìn)一步證實(shí)，Axl在免疫(非專利文獻(xiàn)12)、血小板功能(非專利文獻(xiàn)13)、精子發(fā)生(非專利文獻(xiàn)14)、血管鈣化(非專利文獻(xiàn)15)、凝血酶誘導(dǎo)的血管平滑肌細(xì)胞(VSMC)生長(非專利文獻(xiàn)16)和各種腎臟疾病，如急性和慢性腎小球腎炎、糖尿病性腎病和慢性同種異體移植排斥(非專利文獻(xiàn)17)中具有作用。Axl抑制劑預(yù)計(jì)不僅可用于治療癌癥(包括實(shí)體瘤，如癌和肉瘤、白血病和淋巴惡性腫瘤)，還可用于治療許多疾病，如血管疾病(包括但不限于血栓形成、動(dòng)脈粥樣硬化和再狹窄)、腎臟疾病(包括但不限于急性和慢性腎小球腎炎、糖尿病性腎病和移植排斥)和存在顯著混亂血管生成的疾病(包括但不限于糖尿病視網(wǎng)膜病變、視網(wǎng)膜病、牛皮癬、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、粥樣斑、卡波西肉瘤和血管瘤)。
[0006]據(jù)報(bào)道抑制Axl的化合物包括具有磺胺結(jié)構(gòu)的化合物(專利文獻(xiàn)3)、具有吡咯并嘧啶結(jié)構(gòu)的化合物(專利文獻(xiàn)4、專利文獻(xiàn)5)、具有吡啶和吡嗪結(jié)構(gòu)的化合物(專利文獻(xiàn)6)、具有吡嗪結(jié)構(gòu)的化合物(專利文獻(xiàn)7)、具有吡嗪基苯并咪唑結(jié)構(gòu)的化合物(專利文獻(xiàn)8)、具有吲哚啉酮結(jié)構(gòu)的化合物(專利文獻(xiàn)9)、具有三唑并吡啶和三唑并嘧啶結(jié)構(gòu)的化合物(專利文獻(xiàn)10)、具有咪唑結(jié)構(gòu)的化合物(專利文獻(xiàn)11)、具有三唑結(jié)構(gòu)的化合物(專利文獻(xiàn)12、專利文獻(xiàn)13、專利文獻(xiàn)14、專利文獻(xiàn)15、專利文獻(xiàn)16、專利文獻(xiàn)17、專利文獻(xiàn)20、專利文獻(xiàn)24、專利文獻(xiàn)25、專利文獻(xiàn)26、專利文獻(xiàn)27、專利文獻(xiàn)28 )、具有嘧啶二胺結(jié)構(gòu)的化合物(專利文獻(xiàn)18)、具有嘧啶結(jié)構(gòu)的化合物(專利文獻(xiàn)19、非專利文獻(xiàn)18、非專利文獻(xiàn)22)、具有喹啉氧基苯基磺胺結(jié)構(gòu)的化合物(專利文獻(xiàn)21)、具有喹啉結(jié)構(gòu)的化合物(專利文獻(xiàn)22、專利文獻(xiàn)
30、非專利文獻(xiàn)21)、具有吡啶結(jié)構(gòu)的化合物(專利文獻(xiàn)23、非專利文獻(xiàn)19)、具有脲結(jié)構(gòu)的化合物(專利文獻(xiàn)29 )、具有2，4- 二取代芳基酰胺結(jié)構(gòu)的化合物(非專利文獻(xiàn)20 )、具有開環(huán)甾類結(jié)構(gòu)的化合物(非專利文獻(xiàn)23)、具有雙環(huán)嘧啶結(jié)構(gòu)的化合物(專利文獻(xiàn)31、專利文獻(xiàn)32)和具有氨基吡嗪和氨基吡啶結(jié)構(gòu)的化合物(專利文獻(xiàn)33)。
[0007]現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)專利文獻(xiàn)專利文獻(xiàn) 1: WO 2008/025820專利文獻(xiàn) 2: WO 2008/074997專利文獻(xiàn) 3: WO 2008/128072專利文獻(xiàn)4:美國專利申請(qǐng)公開N0.20100204221專利文獻(xiàn) 5: WO 2010/090764專利文獻(xiàn) 6: WO 2009/053737專利文獻(xiàn) 7: WO 2009/007390專利文獻(xiàn) 8: WO 2009/024 825專利文獻(xiàn) 9: WO 2007/057399專利文獻(xiàn) 10: WO 2009/047514專利文獻(xiàn) 11: WO 2009/058801專利文獻(xiàn) 12: WO 2008/083367專利文獻(xiàn) 13: WO 2008/083353專利文獻(xiàn) 14: WO 2010/005879專利文獻(xiàn) 15: WO 2008/083357專利文獻(xiàn) 16: WO 2008/083356專利文獻(xiàn) 17: WO 2008/083354專利文獻(xiàn) 18: WO 2008/045978專利文獻(xiàn) 19: WO 2007/070872專利文獻(xiàn) 20: WO 2007/030680專利文獻(xiàn) 21: WO 2011/045084專利文獻(xiàn) 22: WO 2009/127417專利文獻(xiàn) 23: WO 2007/066187專利文獻(xiàn) 24: WO 2009/054864專利文獻(xiàn) 25: WO 2010/005876專利文獻(xiàn) 26: WO 2009/054864專利文獻(xiàn)27:美國專利申請(qǐng)公開N0.20090111816專利文獻(xiàn)28:美國專利申請(qǐng)公開N0.20100168416專利文獻(xiàn) 29: WO 2009/138799專利文獻(xiàn)30:美國專利申請(qǐng)公開N0.20090274693專利文獻(xiàn)31:美國專利申請(qǐng)公開N0.20100069369專利文獻(xiàn)32:美國專利申請(qǐng)公開N0.20070142402專利文獻(xiàn) 33: WO 2012/121939非專利文獻(xiàn)非專利文獻(xiàn) 1: O’Bryan 等人，Mol.Cell.B1l., 1991，11，5031
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非專利文獻(xiàn) 23: Daowan Lai 等人，B10rg.Med.Chem., 2011, 19, 6873。
發(fā)明概述
本發(fā)明要解決的問題
本發(fā)明提供新型Axl-抑制化合物或其鹽或其晶體。本發(fā)明還提供由Axl機(jī)能亢進(jìn)引起的疾病、與Axl機(jī)能亢進(jìn)相關(guān)的疾病和/或伴隨Axl機(jī)能亢進(jìn)的疾病的治療劑，例如抗癌劑，其包含這樣的Axl-抑制化合物或其鹽或其晶體。
[0008]解決問題的方式
由于廣泛的研究，本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，具有下列通式(I)所示的結(jié)構(gòu)的化合物或其鹽或其晶體具有高Axl抑制活性。這一發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致完成本發(fā)明。
[0009]具體而言，本發(fā)明涉及下列[I]至[59]。
[0010][I]通式(I)所示的化合物或其鹽:
【權(quán)利要求】
1.通式(1)所示的化合物或其鹽:
[其中在式⑴中， A代表亞苯基或六元亞雜芳基，其中鍵合到A上的氨基和含氮雜環(huán)處于彼此的對(duì)位， R1代表可具有一個(gè)或多個(gè)選自第I組的取代基的C1-C6烷基、可具有一個(gè)或多個(gè)選自第2組的取代基的芳基、可具有一個(gè)或多個(gè)選自第2組的取代基的雜芳基、或氫原子， R2代表可具有一個(gè)或多個(gè)選自第I組的取代基的C1-C6烷基、可具有一個(gè)或多個(gè)選自鹵素原子和羥基的取代基的C1-C6烷氧基、-CONRaRb (其中Ra和Rb各自獨(dú)立地代表可具有一個(gè)或多個(gè)選自鹵素原子、C1-C6烷氧基和羥基的取代基的C1-C6烷基或氫原子，或Ra和Rb與它們所鍵合的氮原子可一起形成可具有一個(gè)或多個(gè)選自鹵素原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和羥基的取代基的三至七元雜環(huán)烷基)、可具有一個(gè)或多個(gè)選自第2組的取代基的環(huán)烷基、可具有一個(gè)或多個(gè)選自第2組的取代基的苯基、可具有一個(gè)或多個(gè)選自第2組的取代基的雜芳基、或氫原子， R3是A上的取代基(其中η代表O至4的整數(shù)，且當(dāng)η是2或更大時(shí)各R3可以彼此相同或不同)并代表可具有一個(gè)或多個(gè)選自第I組的取代基的C1-C6烷基、可具有一個(gè)或多個(gè)選自鹵素原子和羥基的取代基的C1-C6烷氧基、可具有一個(gè)或多個(gè)選自鹵素原子和羥基的取代基的C1-C6烷基硫基、鹵素原子、或羥基， R5代表可具有一個(gè)或多個(gè)選自第I組的取代基的C1-C6烷基、-ORe (其中Re代表可具有一個(gè)或多個(gè)選自C1-C6^氧基、鹵素原子和羥基的取代基的C1-C6烷基、可具有一個(gè)或多個(gè)選自鹵素原子、C1-C6烷基和羥基的取代基的三至七元雜環(huán)烷基、或氫原子)、可具有一個(gè)或多個(gè)選自鹵素原子和羥基的取代基的C1-C6烷基硫基、或氫原子， R6代表氫原子或可具有一個(gè)或多個(gè)選自第I組的取代基的C1-C6烷基， W代表C-R4或氮原子(其中R4代表可具有一個(gè)或多個(gè)選自第I組的取代基的C1-C6烷基、可具有一個(gè)或多個(gè)選自C1-C6烷氧基、雜環(huán)烷基、鹵素原子和羥基的取代基的C1-C6燒氧基、可具有一個(gè)或多個(gè)選自第3組的取代基的環(huán)烷基、可具有一個(gè)或多個(gè)選自第3組的取代基的環(huán)烯基、可具有一個(gè)或多個(gè)選自第3組的取代基的雜環(huán)烷基、可具有一個(gè)或多個(gè)選自第3組的取代基的雜環(huán)烯基、可具有一個(gè)或多個(gè)選自第3組的取代基的芳基、可具有一個(gè)或多個(gè)選自第3組的取代基的雜芳基、鹵素原子、或氫原子)，且X代表CH或氮原子] 第I組: 鹵素原子，-NRaRb和-CONRARB(其中Ra和Rb各自獨(dú)立地代表可具有一個(gè)或多個(gè)選自鹵素原子、C1-C6烷氧基和羥基的取代基的C1-C6烷基或氫原子，或Ra和Rb與它們所鍵合的氮原子可一起形成可具有一個(gè)或多個(gè)選自鹵素原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和羥基的取代基的三至七元雜環(huán)烷基)， -ORc (其中Re代表可具有一個(gè)或多個(gè)選自C1-C6烷氧基、鹵素原子和羥基的取代基的C1-C6烷基、可具有一個(gè)或多個(gè)選自鹵素原子A1-C6烷基和羥基的取代基的三至七元雜環(huán)烷基、或氫原子)， 可具有一個(gè)或多個(gè)取代基的芳基，所述取代基選自可具有一個(gè)或多個(gè)選自鹵素原子和羥基的取代基的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氧代基團(tuán)和鹵素原子， 可具有一個(gè)或多個(gè)取代基的雜芳基，所述取代基選自可具有一個(gè)或多個(gè)選自鹵素原子和羥基的取代基的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氧代基團(tuán)、羥基和鹵素原子， 可具有一個(gè)或多個(gè)取代基的三至七元環(huán)烷基，所述取代基選自可具有一個(gè)或多個(gè)選自鹵素原子和羥基的取代基的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氧代基團(tuán)、羥基和鹵素原子，和 可具有一個(gè)或多個(gè)取代基的三至七元雜環(huán)烷基，所述取代基選自可具有一個(gè)或多個(gè)選自鹵素原子和羥基的取代基的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氧代基團(tuán)、羥基和鹵素原子 第2組:可具有一個(gè)或多個(gè)選自鹵素原子和羥基的取代基的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氧代基團(tuán)、羥基和鹵素原子 第3組:可具有一個(gè)或多個(gè)選自第I組的取代基的C1-C6烷基、 C1-C6?；?、 可具有一個(gè)或多個(gè)選自鹵素原子和羥基的取代基的C1-C6烷基硫基、 -CONRaRb (其中Ra和Rb各自獨(dú)立地代表可具有一個(gè)或多個(gè)選自鹵素原子、C1-C6烷氧基和羥基的取代基的C1-C6烷基或氫原子，或Ra和Rb與它們所鍵合的氮原子可一起形成可具有一個(gè)或多個(gè)選自鹵素原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和羥基的取代基的三至七元雜環(huán)烷基)， -ORc (其中Re代表可具有一個(gè)或多個(gè)選自C1-C6烷氧基、鹵素原子、三至七元雜環(huán)烷基和羥基的取代基的C1-C6烷基、可具有一個(gè)或多個(gè)選自鹵素原子X1-C6烷基和羥基的取代基的三至七元雜環(huán)烷基、或氫原子)，和 可具有一個(gè)或多個(gè)選自第2組的取代基的雜環(huán)烷基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其鹽，其中A是亞苯基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物或其鹽，其中W是C-R4。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)的化合物或其鹽，其中η是O。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)的化合物或其鹽，其中R5是氫原子。
6.選自下列組的任一化合物或其鹽:
7.N-{4-[2-氨基-5-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶_3_基]苯基}-5-(4-氟苯基)-4-氧代_1_(2，2, 2- 二氟乙基)_1，4- 二氫批卩定-3-甲酰胺或其鹽。
8.N-{4-[2-氨基-5-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶_3_基]苯基}-5-(4-氟苯基)-4-氧代_1_(2，2, 2- 二氟乙基)_1，4- 二氫批卩定-3-甲酰胺鹽酸鹽。
9.N-{4-[2-氨基-5-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶_3_基]苯基}-5-(4-氟苯基)-4-氧代_1_(2，2, 2- 二氟乙基)_1，4- 二氫吡唳-3-甲酰胺鹽酸鹽的晶體。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的晶體，其在通過用銅Ka輻射(波長λ= 1.54 Α)照射獲得的粉末X-射線衍射圖中具有圖1中所示的X-射線衍射圖樣。
11.根據(jù)權(quán)利要求9的晶體，其在通過用銅Kd輻射(波長λ= 1.54 Α)照射獲得的粉末X-射線衍射圖中具有圖2中所示的X-射線衍射圖樣。
12.根據(jù)權(quán)利要求9的晶體，其在通過用銅Kα輻射(波長λ = 1.54 Α)照射獲得的粉末X-射線衍射圖中具有圖3中所示的X-射線衍射圖樣。
13.根據(jù)權(quán)利要求9的晶體，其在通過用銅Ka輻射(波長λ= 1.54 Α)照射獲得的粉末X-射線衍射圖中具有圖4中所示的X-射線衍射圖樣。
14.根據(jù)權(quán)利要求9的晶體，其在通過用銅Ka輻射(波長λ= 1.54 Α)照射獲得的粉末X-射線衍射圖中具有圖5中所示的X-射線衍射圖樣。
15.根據(jù)權(quán)利要求9的晶體，其在通過用銅Ka輻射(波長λ= 1.54 Α)照射獲得的粉末X-射線衍射圖中具有圖6中所示的X-射線衍射圖樣。
16.根據(jù)權(quán)利要求9的晶體，其在通過用銅Ka輻射(波長λ= 1.54 Α)照射獲得的粉末X-射線衍射圖中具有圖7中所示的X-射線衍射圖樣。
17.根據(jù)權(quán)利要求9的晶體，其在通過用銅Ka輻射(波長λ= 1.54 Α)照射獲得的粉末X-射線衍射圖中具有圖8中所示的X-射線衍射圖樣。
18.根據(jù)權(quán)利要求9的晶體，其在通過用銅Ka輻射(波長λ= 1.54 Α)照射獲得的粉末X-射線衍射圖中具有圖9中所示的X-射線衍射圖樣。
19.根據(jù)權(quán)利要求9的晶體，其在通過用銅Ka輻射(波長λ= 1.54 Α)照射獲得的粉末X-射線衍射圖中具有圖10中所示的X-射線衍射圖樣。
20.根據(jù)權(quán)利要求9的晶體，其在通過用銅Ka輻射(波長λ= 1.54 Α)照射獲得的粉末X-射線衍射圖中具有圖 11中所示的X-射線衍射圖樣。
21.根據(jù)權(quán)利要求9的晶體，其在通過用銅Ka輻射(波長λ= 1.54 Α)照射獲得的粉末X-射線衍射圖中具有圖12中所示的X-射線衍射圖樣。
22.根據(jù)權(quán)利要求9的晶體，其在通過用銅Ka輻射(波長λ= 1.54 Α)照射獲得的粉末X-射線衍射圖中具有圖13中所示的X-射線衍射圖樣。
23.根據(jù)權(quán)利要求9的晶體，其在通過用銅Ka輻射(波長λ= 1.54 Α)照射獲得的粉末X-射線衍射圖中具有圖14中所示的X-射線衍射圖樣。
24.根據(jù)權(quán)利要求9的晶體，其在通過用銅Ka輻射(波長λ= 1.54 Α)照射獲得的粉末X-射線衍射圖中具有圖15中所示的X-射線衍射圖樣。
25.根據(jù)權(quán)利要求9的晶體，其在通過用銅Ka輻射(波長λ= 1.54 Α)照射獲得的粉末X-射線衍射圖中具有圖16中所示的X-射線衍射圖樣。
26.根據(jù)權(quán)利要求9的晶體，其在通過用銅Ka輻射(波長λ= 1.54 Α)照射獲得的粉末 X-射線衍射圖中具有衍射角 2 Θ 為 7.44,10.00,13.48,14.86,16.10,19.30,20.30、22.62,23.02,23.70,24.54,25.92 和 28.46 的特征峰。
27.根據(jù)權(quán)利要求9的晶體，其在通過用銅Ka輻射(波長λ= 1.54 Α)照射獲得的粉末 X-射線衍射圖中具有衍射角 2 Θ 為 4.32,9.10、15.52、18.32、18.54、19.22,20.54、20.70,23.54,24.14,25.34 和 27.02 的特征峰。
28.根據(jù)權(quán)利要求9的晶體，其在通過用銅Ka輻射(波長λ= 1.54 Α)照射獲得的粉末 X-射線衍射圖中具有衍射角 2 Θ 為 13.86、15.04、19.76,20.58,22.26,22.58,23.82、24.10、24.36 和 24.88 的特征峰。
29.根據(jù)權(quán)利要求9的晶體，其在通過用銅Ka輻射(波長λ= 1.54 Α)照射獲得的粉末X-射線衍射圖中具有衍射角 2 Θ 為 5.34,7.22,8.20,11.68,14.54,15.74,17.54,23.24、.23.72,25.12 和 26.16 的特征峰。
30.根據(jù)權(quán)利要求9的晶體，其在通過用銅Ka輻射(波長λ= 1.54 Α)照射獲得的粉末 X-射線衍射圖中具有衍射角 2 Θ 為 11.02,11.86,15.56,18.20,22.12,24.70,25.80、26.04,26.26 和 28.62 的特征峰。
31.根據(jù)權(quán)利要求9的晶體，其在通過用銅Ka輻射(波長λ= 1.54 Α)照射獲得的粉末 X-射線衍射圖中具有衍射角 2 Θ 為 3.58,4.56,6.60,6.72,7.20,9.62、10.28、13.06 和24.52的特征峰。
32.根據(jù)權(quán)利要求9的晶體，其在通過用銅Ka輻射(波長λ= 1.54 Α)照射獲得的粉末X-射線衍射圖中具有衍射角 2 Θ 為 7.78,8.14,8.88、12.54、15.68、16.36、18.76、19.34、20.08,22.36,24.66,25.74,26.70 和 28.02 的特征峰。
33.根據(jù)權(quán)利要求9的晶體，其在通過用銅Ka輻射(波長λ= 1.54 Α)照射獲得的粉末 X-射線衍射圖中具有衍射角 2 Θ 為 5.78,8.90、13.66、14.42、16.84、17.56、19.26、20.74,22.42,24.66,25.12,25.60 和 26.96 的特征峰。
34.根據(jù)權(quán)利要求9的晶體，其在通過用銅Ka輻射(波長λ= 1.54 Α)照射獲得的粉末 X-射線衍射圖中具有衍射角 2 Θ 為 11.12,14.82,18.86,20.32,20.66,21.64,22.36、22.68,23.00,24.10,25.26 和 27.00 的特征峰。
35.根據(jù)權(quán)利要求9的晶體，其在通過用銅Ka輻射(波長λ= 1.54 Α)照射獲得的粉末 X-射線衍射圖中具有衍射角 2 Θ 為 7.80,12.18,12.78,16.20,16.82,19.20,19.66、20.20,21.20,24.52,25.68 和 26.78 的特征峰。
36.根據(jù)權(quán)利要求9的晶體，其在通過用銅Ka輻射(波長λ= 1.54 Α)照射獲得的粉末X-射線衍射圖中具有衍射角 2 Θ 為 2.80,6.86,7.88,11.60,13.68,14.86,17.40,22.40、23.78和25.74的特征峰。
37.根據(jù)權(quán)利要求9的晶體，其在通過用銅Ka輻射(波長λ= 1.54 Α)照射獲得的粉末 X-射線衍射圖中具有衍射角 2 Θ 為 5.32,7.98、10.68、11.70、14.84、16.02、19.78、21.76,23.08,25.30 和 25.68 的特征峰。
38.根據(jù)權(quán)利要求9的晶體，其在通過用銅Ka輻射(波長λ= 1.54 Α)照射獲得的粉末 X-射線衍射圖中具有衍射角 2Θ 為 8.10,10.60,12.06,14.16、14.58、15.60、18.16、20.72,20.94,22.86,23.90,24.32 和 27.14 的特征峰。
39.根據(jù)權(quán)利要求9的晶體，其在通過用銅Ka輻射(波長λ= 1.54 Α)照射獲得的粉末X-射線衍射圖中具有衍射角 2 Θ 為 3.60,6.22,9.56,10.42,14.04,14.66,15.30,16.40、19.52,22.12 和 26.42 的特征峰。
40.根據(jù)權(quán)利要求9的晶體，其在通過用銅Ka輻射(波長λ= 1.54 Α)照射獲得的粉末X-射線衍射圖中具有衍射角 2 Θ 為 5.46,7.98,9.54、11.00、14.00、15.36、16.56,22.00、23.54,24.00 和 26.56 的特征峰。
41.根據(jù)權(quán)利要求9的晶體，其在通過用銅Ka輻射(波長λ= 1.54 Α)照射獲得的粉末X-射線衍射圖中具有衍射角 2 Θ 為 5.64,6.92,8.06、11.32、14.40、16.18、17.04,21.84、22.50、23.82 和 24.28 的特征峰。
42.包含根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)的化合物或其鹽、或其晶體的Axl抑制劑。
43.包含根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)的化合物或其鹽、或其晶體作為活性成分的藥物。
44.用于治療由Axl激酶機(jī)能亢進(jìn)引起的疾病、與Axl激酶機(jī)能亢進(jìn)相關(guān)的疾病和/或伴隨Axl激酶機(jī)能亢進(jìn)的疾病的藥物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)的化合物或其鹽、或其晶體作為活性成分。
45.用于治療過度增生疾病的藥物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)的化合物或其鹽、或其晶體作為活性成分。
46.用于治療癌癥的藥物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)的化合物或其鹽、或其晶體作為活性成分。
47.用于預(yù)防癌癥轉(zhuǎn)移的藥物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)的化合物或其鹽、或其晶體作為活性成分。
48.用于克服耐藥性的藥物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)的化合物或其鹽、或其晶體作為活性成分。
49.根據(jù)權(quán)利要求46或47的藥物，其中所述癌癥選自乳腺癌、結(jié)腸癌、前列腺癌、肺癌、胃癌、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、腎癌、肝細(xì)胞癌、甲狀腺癌、子宮癌、食管癌、鱗狀細(xì)胞癌、白血病、骨肉瘤、黑素瘤、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤和胰腺癌。
50.藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)的化合物或其鹽、或其晶體和可藥用載體。
51.治療由Axl激酶機(jī)能亢進(jìn)引起的疾病、與Axl激酶機(jī)能亢進(jìn)相關(guān)的疾病和/或伴隨Axl激酶機(jī)能亢進(jìn)的疾病的方法，包括使用根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)的化合物或其鹽、或其晶體。
52.治療過度增生疾病的方法，包括使用根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)的化合物或其鹽、或其晶體。
53.治療癌癥的方法，包括使用根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)的化合物或其鹽、或其晶體。
54.預(yù)防癌癥轉(zhuǎn)移的方法，包括使用根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)的化合物或其鹽、或其晶體。
55.克服耐藥性的方法，包括使用根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)的化合物或其鹽、或其晶體。
56.根據(jù)權(quán)利要求53或54的方法，其中所述癌癥選自乳腺癌、結(jié)腸癌、前列腺癌、肺癌、胃癌、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、腎癌、肝細(xì)胞癌、甲狀腺癌、子宮癌、食管癌、鱗狀細(xì)胞癌、白血病、骨肉瘤、黑素瘤、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和神經(jīng)母細(xì)胞瘤。
57.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)的化合物或其鹽、或其晶體用于制備藥物的用途。
58.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)的化合物或其鹽、或其晶體用于治療癌癥的用途。
59.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)的化合物或其鹽、或其晶體用于預(yù)防癌癥轉(zhuǎn)移的用途。
【文檔編號(hào)】C07D413/14GK104185627SQ201380017353
【公開日】2014年12月3日 申請(qǐng)日期:2013年1月30日 優(yōu)先權(quán)日:2012年1月31日
【發(fā)明者】大木仁, 太田雅浩, 竹內(nèi)孝輔, 渡邊秀昭, 山口曉丈, 柴田憲宏, 富永裕一, 神保猛, 小林慶二朗, 小林克弘, 深津大輔 申請(qǐng)人:第一三共株式會(huì)社