吡啶基和嘧啶基亞砜和砜衍生物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及某些吡啶基和嘧啶基亞砜和砜化合物，包含此類化合物的藥物組合物，以及使用此類化合物的治療方法。
【專利說明】口比陡基和卩密陡基亞諷和諷衍生物 發(fā)明領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及某些吡啶基和嘧啶基亞砜和砜化合物，包含此類化合物的藥物組合 物，以及使用此類化合物和藥物組合物治療癌癥（包括白血病和實體瘤）、炎性疾病、骨質(zhì) 疏松、粥樣硬化、腸易激綜合征和其他疾病和醫(yī)學(xué)病癥的方法。本發(fā)明還涉及用于抑制煙酰 胺磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶（"NAMPT"）的某些吡啶基和嘧啶基亞砜化合物。
[0002] 發(fā)明背景
[0003] 煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD)在細胞能量代謝和細胞信號傳導(dǎo)中起重要作用。 NAD在能量代謝中起重要作用是因為NAD分子中的吡啶環(huán)在由許多脫氫酶催化的氫轉(zhuǎn)移反 應(yīng)中容易接受和給出電子。酶煙酰胺磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶（NAMPT、NMPRT、NMPRT酶或NAmPRT 酶，國際命名法：E. C. 2.4.2. 12)促進煙酰胺與5-磷酸核糖-1-焦磷酸縮合生成煙酰胺單 核苷酸，煙酰胺單核苷酸是NAD生物合成中的前體。
[0004]NAMPT參與許多功能，包括促進血管平滑肌細胞成熟、抑制中性粒細胞凋亡、活化 胰島素受體、發(fā)展T和B淋巴細胞和降低血糖。因此，小分子NAMPT抑制劑具有作為許多疾 病或病癥療法的潛在用途，所述疾病或病癥包括包含實體和液體腫瘤的癌癥、非小細胞肺 癌、白血病、淋巴瘤、卵巢癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、乳腺癌、子宮癌、結(jié)腸癌、子宮頸癌、肺癌、前列腺 癌、皮膚癌、rhino-gastric腫瘤、結(jié)腸直腸癌、中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS)癌、膀胱癌、胰腺癌和霍 奇金病。NAMPT抑制劑還具有作為諸如癌癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、糖尿病、粥樣硬化、敗血癥或 衰老等疾病或病癥的療法的潛在用途。
[0005]Rongvaux等人已經(jīng)證明NAMPT參與調(diào)解基因毒性或氧化應(yīng)激期間的細胞存活， 并且NAMPT抑制劑因此可用作炎癥的治療。Rongvaux，A.等人J.Immunol. 2008，181， 4685-4695。NAMPT還可以影響內(nèi)皮細胞對高葡萄糖水平、氧化應(yīng)激和衰老的反應(yīng)。因此， NAMPT抑制劑可使增殖的內(nèi)皮細胞能夠抵抗衰老和高葡萄糖的氧化應(yīng)激，并富有成效地利 用過量葡萄糖支持復(fù)制型壽命和血管生成活性。
[0006] 具體地，已經(jīng)顯示NAMPT抑制劑干擾NAD生物合成并誘導(dǎo)凋亡性細胞死亡而沒 有任何DNA損害作用或?qū)毎芰看x的主要作用，因此具有重要的抗腫瘤作用。例如， NAMPT抑制劑FK866具有這些生化作用，并且也已經(jīng)在小鼠乳腺癌模型中顯示降低NAD水 平，誘導(dǎo)腫瘤生長延遲，并增強腫瘤福射敏感性。參見例如HasmannM.和I.Schemainda, F"K866,aHighlySpecificNoncompetitiveInhibitorofNicotinamidePhosphor ibosyltransferase,RepresentsaNovelMechanismforInductionofTumorCell Apoptosis，"CancerRes. 2003,63, 7436-7442 ;Drevs，J.等人，"Antiangiogenicpotency ofFK866/K22. 175,anewinhibitorofintracellularNADbiosynthesis,inmurine renalcellcarcinoma，''AnticancerRes. 2003, 23,4853-4858。
[0007] 最近，另一個NAMPT抑制劑CHS-828已經(jīng)顯示有效抑制寬范圍腫瘤細胞系中的 細胞生長。參見〇lesen，U.H.等人，"AnticanceragentCHS_828inhibitscellular synthesisofNAD，''Biochem.Biophys.Res.Commun. 2008,367,799-804 ;Ravaud，A?等 人，"PhaseIstudyandguanidinekineticsofCHS-828,aguanidine-containing compound,administeredorallyasasingledoseevery3weeksinsolidtumors:an ECSG/EORTCstudy，"Eur.J.Cancer2005,41，702-707。FK866 和CHS-828 目前都在臨床試 驗中作為癌癥治療。
[0008] 依然需要具有希望的藥學(xué)性質(zhì)的有效NAMPT抑制劑。在本發(fā)明上下文中已經(jīng)發(fā)現(xiàn) 某些吡啶基和嘧啶基亞砜和砜衍生物具有NAMPT調(diào)節(jié)活性。
[0009] 發(fā)明概述
[0010] 一方面，本發(fā)明涉及式I化合物：
【權(quán)利要求】
1. 一種式（I)化合物： 其中：
A是CH或N; E是O或不存在； R是（a)包含獨立選自N、S或O的一個或多個雜原子環(huán)成員的雙環(huán)雜芳基，其中所述 雙環(huán)雜芳基未經(jīng)取代或者經(jīng)選自由氣、氣基、燒基氣基、-燒基氣基、燒基、齒代、氛基、齒代 燒基、輕基、輕基燒基和燒氧基組成的組的一個或多個取代基取代；并且其中所述雙環(huán)雜芳 基的一個或多個N環(huán)成員任選為N氧化物；或 (b)與苯基或單環(huán)雜芳基稠合的5-或6-元氮連接的雜環(huán)烷基環(huán)，其中所述苯基或雜芳 基未經(jīng)取代或者經(jīng)選自由氣、氣基、燒基氣基、-燒基氣基、燒基、齒代、氛基、齒代燒基、輕 基、輕基燒基和燒氧基組成的組的一個或多個取代基取代； R1是（1)飽和的單環(huán)雜環(huán)烷基，其Rm*-亞烷基-Rm，其中^是環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、苯基 或單環(huán)雜芳基； 其中所述環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、苯基和雜芳基的每一個未經(jīng)取代或者經(jīng)一個或多個取代 基Rx取代； 其中每個Rx取代基獨立選自由以下組成的組：氘、齒代、羥基、羥基烷基、氰 基、-NRaRb、-亞烷基-NRaRb、氧代、烷基、氰基烷基、齒代烷基、烷氧基、-S-烷基、齒代烷氧 基、烷氧基烷基_、烯基、炔基、-C(O)烷基、-C(O)烷基-O-烷基、-CO2烷基、-CO2H、-conh2、 C(O)NH(烷基）、-C(O)NH(鹵代烷基）、-C(O)N(烷基）2、-C(0)NH(環(huán)烷基）、芳基烷基-、 芳基燒氧基_、芳基氧基_、環(huán)燒基、環(huán)燒氧基、（環(huán)燒基）燒基_、雜環(huán)燒基、芳基、（雜 環(huán)烷基）烷基-、（雜環(huán)烷基）烷氧基-、-C(O)環(huán)烷基、-C(O)雜環(huán)烷基、雜芳基、（雜 芳基）烷基_、-S(O)-烷基、-SO2-烷基、-SO2-芳基、-SO2-氟代烷基、-NOO-C(O)-烷 基、_N(Rc)_C(0)_ 芳基、_N(Rc) _C02_ 燒基、-SO2NH2、-SO2NH(燒基）、-SO2N(燒基）2、-SO2NH(環(huán) 烷基）和-N(H) (SO2烷基），或者苯基上兩個相鄰的Rx取代基或雜芳基R-基團一起形成亞 甲基-氧基， 其中Rx內(nèi)的所述環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基的每一個未經(jīng)取代或者經(jīng)獨立選自 由氘、烷基、鹵代、羥基、氰基、烷氧基、氨基、-C(O)烷基和-CO2烷基組成的組的一個或多個 取代基取代； 其中Ra和Rb各自獨立為H、燒基、燒氧基、燒氧基燒基、氛基燒基或齒代燒基；并且 K是H、烷基或芳基烷基 (2) 未取代或者經(jīng)選自由以下組成的組的一個或多個取代基取代的烷基：氘、鹵代、羥 基、氰基、烷氧基、鹵代烷氧基、-NRsRt、-C(0)烷基、CO2烷基、-CO2H、-CONRsRt、-SO烷基、-SO2 烷基和-SO2NRsRt; 其中RlPRt各自獨立為H、烷基、烷氧基烷基、鹵代烷基、-C(O)烷基或-CO2烷基；或 (3) -N(Rn)R05 其中Rn是H、Rm、-亞烷基-Rm、羥基烷基、氰基烷基、烷氧基烷基、鹵代烷基、-CONRhRi 或-C(O)Rj; 其中Rm如上（1)中定義； 妒和R1各自獨立為H或烷基，或者RiPR1與它們連接的氮一起形成單環(huán)雜環(huán)烷基；并 且 Rj是未取代或者經(jīng)選自由以下組成的組的一個或多個取代基取代的烷基：氘、鹵代、氨 基、輕基、燒氧基、環(huán)燒基、雜芳基、苯基和雜環(huán)燒基；或者各自未經(jīng)取代或者經(jīng)選自由以下 組成的組的一個或多個取代基取代的環(huán)燒基、雜環(huán)燒基、苯基或雜芳基：氣、燒基、齒代、氣 基、輕基和燒氧基；并且 RfH或Rj; R2和R3各自獨立選自由H和氘組成的組； 其中式I化合物不是IH-吡咯并[3, 2-c]吡啶-2-羧酸（5-苯磺?；?吡啶-2-基甲 基）_酰胺； 或其藥學(xué)可接受的鹽。
2. 權(quán)利要求1所述的化合物，其中A是CH。
3. 權(quán)利要求1所述的化合物，其中A是N。
4. 權(quán)利要求1所述的化合物，其中E是0。
5. 權(quán)利要求1所述的化合物，其中E不存在。
6. 權(quán)利要求1所述的化合物，其中R是未取代或取代的雙環(huán)雜芳基。
7. 權(quán)利要求1所述的化合物，其中R是未取代或取代的8-或9-元雜芳基。
8. 權(quán)利要求1所述的化合物，其中R是：
每一個未經(jīng)取代或者如權(quán)利要求1取代。
9. 權(quán)利要求1所述的化合物，其中R是與未取代或取代的苯基或單環(huán)雜芳基稠合的 5-或6-元氮連接的雜環(huán)烷基環(huán)。
11.權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1是Rm。
12. 權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1是-亞烷基-Rm。
13. 權(quán)利要求1所述的化合物，其中R-是未取代或如權(quán)利要求1取代的環(huán)烷基。
14. 權(quán)利要求1所述的化合物，其中R-是未取代或如權(quán)利要求1取代的雜環(huán)烷基。
15. 權(quán)利要求14所述的化合物，其中雜環(huán)烷基經(jīng)烷基、-C(O)烷基或單環(huán)雜環(huán)烷基取 代。
16. 權(quán)利要求1所述的化合物，其中Rm是各自未經(jīng)取代或者如權(quán)利要求1取代的苯基 或單環(huán)雜芳基。
17. 權(quán)利要求1所述的化合物，其中Rm是各自未經(jīng)取代或者如權(quán)利要求1取代的苯基、 吡啶基、吡唑基、嘧啶基、噻唑基或吡嗪基。
18. 權(quán)利要求1所述的化合物，其中Rm基團經(jīng)一個或多個Rx取代基取代，每個取代基 獨立選自由以下組成的組：各自未經(jīng)取代或者如權(quán)利要求1取代的氟代、氯代、溴代、羥基、 輕基甲基、輕基乙基、氛基、氣基、-(燒基）氣基、燒基氣基、單氣代燒基、二氣代燒基、甲 氧基、乙氧基、三氟代甲氧基、乙?；⒈；⒍□；?、甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基 羰基、羧基、甲基磺酰基、乙基磺酰基、三氟代甲基磺?；⒓谆０坊?、乙基酰胺基、噁丁烷 基、吡咯烷基、四氫呋喃基、哌啶基、四氫吡喃基、嗎啉基、哌嗪基、吡啶基、咪唑基、吡咯基、 嘧啶基和苯基。
19. 權(quán)利要求1所述的化合物，其中Rm基團經(jīng)1、2或3個Rx取代基取代，每個取代基獨 立選自由以下組成的組：氟代、三氟代甲基、三氟代甲氧基、嗎啉基、4-甲基-哌嗪基、哌啶 基、甲氧基、氰基、乙?；⒁一０坊?、甲基磺酰基、乙基磺酰基、氰基、氯代、二甲基氨基、 甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、丁酰基、噁丁烷基、四氫吡喃基、吡咯烷基和1-(3-噁丁 烷基）_哌啶-4-基。
20. 權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1是未經(jīng)取代或經(jīng)選自由以下組成的組的一個或 多個取代基取代的燒基：齒代、輕基、氛基、燒氧基、二氣代燒基、二氣代燒氧基、氣基、甲基 氨基、二甲基氨基、乙?；⒓籽趸驶?、酰胺基和甲基磺?；?。
21. 權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1是-N(Rn)R°，并且1^是Rm或-亞烷基-Rm。
22. 權(quán)利要求21所述的化合物，其中Rn是輕基燒基、氛基燒基、燒氧基燒基、齒代燒 基、-〇^妒紀(jì)或-(：(0)1^_，其中妒和1^各自獨立為11或烷基，并且1^_是羥基甲基、環(huán)烷基、 哌啶基或苯基。
23. 權(quán)利要求1所述的化合物，其中R2和R3兩者都是H。
24. -種化合物，選自由以下組成的組：












及其藥學(xué)可接受的鹽、其立體異構(gòu)體和其立體異構(gòu)體的藥學(xué)可接受的鹽。
25. -種藥物組合物，包含： (a) 有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物；和 (b) 藥學(xué)可接受的載體。
26. 權(quán)利要求25所述的藥物組合物，還包含治療有效量的一種或多種額外的輔助活性 劑。
27. 權(quán)利要求26所述的藥物組合物，其中所述一種或多種額外的輔助活性劑選自由以 下組成的組：細胞毒性劑、順鉬、多柔比星、泰索帝、泰素、依托泊苷、依立替康、camptostar、 托泊替康、帕利他賽、多西他賽、埃坡霉素、他莫昔芬、5 -氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、替莫唑 胺、環(huán)磷酰胺、SCH66336、替吡法尼（Zarnestra? )、R115777、L778, 123、BMS214662、 Iressa?、Tarceva?、C225、GLEEVEC?、intron?、Peg-Intron?、芳香酶組合產(chǎn) 品、ara-C、阿霉素、cytoxan、吉西他濱、尿嘧啶芥、氮芥、異環(huán)磷酰胺、美法侖、苯丁酸氮芥、 哌泊溴烷、三亞乙基蜜胺、三亞乙基硫代磷酰胺、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、鏈佐星、達卡 巴嗪、氟尿苷、阿糖胞苷、6_巰嘌呤、6-硫代鳥嘌呤、磷酸氟達拉濱、奧沙利鉬、亞葉酸、奧沙 利鉬（EL0XATIN?)、噴司他丁、長春堿、長春新堿、長春地辛、博來霉素、放線菌素D、柔紅 霉素、多柔比星、表柔比星、伊達比星、光輝霉素?、脫氧考福霉素、絲裂霉素-C、L-天冬酰 胺酶、替尼泊苷、17a-炔雌醇、己烯雌酚、睪酮、潑尼松、氟甲睪酮、丙酸屈他雄酮、睪內(nèi)酯、 醋酸甲地孕酮、甲潑尼龍、甲睪酮、潑尼松龍、曲安西龍、氯烯雌醚、羥孕酮、氨魯米特、雌莫 司汀、醋酸甲羥孕酮、亮丙瑞林、氟他胺、托瑞米芬、戈舍瑞林、卡鉬、羥基脲、安吖啶、丙卡巴 肼、米托坦、米托蒽醌、左旋咪唑、諾維本、阿那曲唑、來曲唑、卡培他濱、雷洛昔芬、屈洛昔 芬、六甲蜜胺、阿瓦斯丁、赫賽汀、百克沙、萬珂、澤瓦林、三氧二砷、希羅達、長春瑞濱、嚇菲 爾鈉、Erbitux、Liposomal、塞替哌、Altretamine、美法侖、曲司珠單抗、來曲唑、氟維司群、 依西美坦、異環(huán)磷酰胺、利妥昔單抗、C225、Campath、亞葉酸和地塞米松、比卡魯胺、卡鉬、苯 丁酸氮芥、順鉬、來曲唑、甲地孕酮、戊柔比星和長春堿和NIASPAN?。
28. 權(quán)利要求25所述的藥物組合物，還包含拯救劑。
29. 權(quán)利要求28所述的藥物組合物，其中所述拯救劑選自由煙酰胺、煙酸和煙酰胺單 核苷酸（NMN)組成的組。
30. -種治療罹患或診斷具有NAMPT活性介導(dǎo)的疾病或醫(yī)學(xué)病癥的受試者的方法，包 括給需要這種治療的受試者施用有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物。
31. 權(quán)利要求30所述的方法，其中所述疾病或醫(yī)學(xué)病癥是實體或液體腫瘤、非小細胞 肺癌、白血病、淋巴瘤、卵巢癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、乳腺癌、子宮癌、結(jié)腸癌、子宮頸癌、肺癌、前列 腺癌、皮膚癌、rhino-gastric腫瘤、結(jié)腸直腸癌、CNS癌、膀胱癌、胰腺癌、霍奇金病、類風(fēng)濕 性關(guān)節(jié)炎、糖尿病、粥樣硬化、敗血癥、衰老、炎癥。
32. 權(quán)利要求30所述的方法，還包括給所述受試者施用有效量的選自由以下組成 的組的至少一種化合物：細胞毒性劑、順鉬、多柔比星、泰索帝、泰素、依托泊苷、依立替 康、camptostar、托泊替康、帕利他賽、多西他賽、埃坡霉素、他莫昔芬、5-氟尿啼P定、甲氨 蝶呤、替莫唑胺、環(huán)磷酰胺、SCH66336、替吡法尼（Zarnestra?)、R115777、L778, 123、 BMS214662、Iressa?、Tarceva?、C225、GLEEVEC?、intron?、Peg-Intron?、芳 香酶組合產(chǎn)品、ara-C、阿霉素、cytoxan、吉西他濱、尿啼陡芥、氮芥、異環(huán)磷酰胺、美法侖、苯 丁酸氮芥、哌泊溴烷、三亞乙基蜜胺、三亞乙基硫代磷酰胺、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、鏈 佐星、達卡巴嗪、氟尿苷、阿糖胞苷、6-巰嘌呤、6-硫代鳥嘌呤、磷酸氟達拉濱、奧沙利鉬、亞 葉酸、奧沙利鉬（EL0XATIN?)、噴司他丁、長春堿、長春新堿、長春地辛、博來霉素、放線菌 素D、柔紅霉素、多柔比星、表柔比星、伊達比星、光輝霉素?、脫氧考福霉素、絲裂霉素-C、 L-天冬酰胺酶、替尼泊苷、17a-炔雌醇、己烯雌酚、睪酮、潑尼松、氟甲睪酮、丙酸屈他雄 酮、睪內(nèi)酯、醋酸甲地孕酮、甲潑尼龍、甲睪酮、潑尼松龍、曲安西龍、氯烯雌醚、羥孕酮、氨魯 米特、雌莫司汀、醋酸甲羥孕酮、亮丙瑞林、氟他胺、托瑞米芬、戈舍瑞林、卡鉬、羥基脲、安吖 啶、丙卡巴肼、米托坦、米托蒽醌、左旋咪唑、諾維本、阿那曲唑、來曲唑、卡培他濱、雷洛昔 芬、屈洛昔芬、六甲蜜胺、阿瓦斯丁、赫賽汀、百克沙、萬珂、澤瓦林、三氧二砷、希羅達、長春 瑞濱、卩卜菲爾鈉、Erbitux、Liposomal、塞替哌、Altretamine、美法侖、曲司珠單抗、來曲唑、 氟維司群、依西美坦、異環(huán)磷酰胺、利妥昔單抗、C225、Campath、亞葉酸和地塞米松、比卡魯 胺、卡鉬、苯丁酸氮芥、順鉬、來曲唑、甲地孕酮、戊柔比星和長春堿和NIASPAN?。
33. 權(quán)利要求30所述的方法，還包括施用有效量的拯救劑。
34. 權(quán)利要求33所述的藥物組合物，其中所述拯救劑選自由煙酰胺、煙酸和煙酰胺單 核苷酸（NMN)組成的組。
【文檔編號】C07D471/04GK104507936SQ201380022895
【公開日】2015年4月8日 申請日期:2013年3月1日 優(yōu)先權(quán)日:2012年3月2日
【發(fā)明者】K·W·貝爾, T·R·鮑邁斯特, P·德拉哥維奇, F·戈斯林, 袁步偉, M·察克, 鄭孝章 申請人:基因科技股份有限公司, 福馬Tm有限責(zé)任公司