生產(chǎn)環(huán)狀十一氨基酸肽的方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及可用于生產(chǎn)環(huán)狀十一氨基酸肽(例如阿拉泊韋(Alisporivir)，一種非免疫抑制性環(huán)孢菌素A衍生物)的方法及中間體。將環(huán)孢菌素在丁烯基-甲基-蘇氨酸側(cè)鏈處?；缓髮ζ溥M(jìn)行開環(huán)反應(yīng)(在肌氨酸和N-甲基-亮氨酸殘基之間開環(huán))。對該線性肽中間體進(jìn)行埃德曼降解(去除N-末端殘基)以生成第二線性十肽中間體，例如，當(dāng)從CsA起始時(shí)，該第二線性十肽中間體序列為Val-N(Me)Leu-Ala-Ala-N(Me)Leu-N(Me)Leu-N(Me)Val-N(Me)Bmt-Abu-Sar。
【專利說明】生產(chǎn)環(huán)狀十一氨基酸化的方法 【【技術(shù)領(lǐng)域】】
[0001] 本發(fā)明涉及可用于環(huán)抱菌素衍生物的開環(huán)W及隨后用于制備環(huán)狀多膚（更具體 地說，是環(huán)狀^^一氨基酸膚例如阿拉泊韋（也稱為DEB025、Debio025或Debio))的新方法、 新處理步驟和新中間體。 【【背景技術(shù)】】
[0002] 本發(fā)明涉及制備環(huán)狀多膚例如環(huán)狀十一氨基酸膚（例如阿拉泊韋）的方法。
[0003] 如WO 2006/038088所述，阿拉泊韋是一種用于治療丙型肝炎病毒（HCV)感染或 經(jīng)HCV誘發(fā)的疾病的親環(huán)素（切P)抑制劑。而且，WO 2009/042892描述了阿拉泊韋用于治 療多發(fā)性硬化癥的方法;WO 2009/098577描述了阿拉泊韋用于治療肌肉萎縮癥的方法;WO 2008/084368描述了阿拉泊韋用于治療叫Irich型先天性肌肉萎縮癥的方法。
[0004] WO 00/01715描述了阿拉泊韋及其合成法。阿拉泊韋已被分配CAS注冊號 254435-95-5O
[0005] J. F. Guichoux 在"De nouveaux analogues de Cycloposrine A comme agent anti-HIV-l'，PhD thesis, Faculte des Sciences de L' Universite de Lausanne, 2002 中，于W02006/038088中W及于W02008/084368中描述了實(shí)驗(yàn)室規(guī)模的阿拉泊韋制備方法。
[0006] W下表示的環(huán)狀十一氨基酸膚為式（Ia)的環(huán)狀多膚，其中n = 2。
[0007] 阿拉泊韋（式1)是一種式（Ib) 的環(huán)狀^^一氨基酸膚，其中n = 2, aal為D-MeAla, aa2 為 EltVal。
[0008]
【權(quán)利要求】
1. 一種制備式3化合物或其鹽的方法，
其中R是甲基、乙基、丙基或苯基，且R'是甲基或乙基， 該方法包括以下步驟：使環(huán)孢菌素 A?；孕纬梢阴；h(huán)孢菌素 A ;使乙?；h(huán)孢菌 素 A開環(huán)；及使已開環(huán)的乙酰基環(huán)孢菌素 A結(jié)晶以獲得式3化合物。
2. 制備式4的化合物或其鹽的根據(jù)權(quán)利要求1的方法，
其中R為甲基、乙基、丙基或苯基，且R'為甲基或乙基， 該方法包括以下步驟：使式3化合物進(jìn)行埃德曼降解；及接著使該化合物結(jié)晶以獲得 式4化合物。
3. -種制備式4的化合物或其鹽的方法，
其中R為甲基、乙基、丙基或苯基，且R'為甲基或乙基， 該方法包括以下步驟： i) 使環(huán)孢菌素 A?；孕纬梢阴；h(huán)孢菌素 A ; ii) 使乙?；h(huán)孢菌素 A開環(huán)；及 iii) 使已開環(huán)的乙?；h(huán)孢菌素 A結(jié)晶以獲得式3化合物或其鹽
iv) 使式3化合物進(jìn)行埃德曼降解；及接著 V)使該化合物結(jié)晶以獲得式4化合物或其鹽。
4. 一種式3化合物或其鹽，
其中R為甲基、乙基、丙基或苯基，且R'為甲基或乙基。
5. -種式4化合物或其鹽，
其中R為甲基、乙基、丙基或苯基，且R'為甲基或乙基。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1或3的方法，其中該起始物質(zhì)的純度以重量計(jì)是>80%的環(huán)孢菌素 A0
7. 根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中該起始物質(zhì)的純度以重量計(jì)是>85%的環(huán)孢菌素 A。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其中該起始物質(zhì)的純度以重量分析百分比計(jì)是60-80%的 環(huán)孢菌素 A。
9. 一種由環(huán)孢菌素 A、環(huán)孢菌素 B、環(huán)孢菌素 D或環(huán)孢菌素 G制備式3化合物或其鹽的 方法，
其中R為甲基、乙基、丙基或苯基，R'為甲基或乙基，及R2為甲基、乙基或丙基， 該方法包括以下步驟：使環(huán)孢菌素 A、B、D或G?；孕纬梢阴；h(huán)孢菌素 A、B、D或 G； 使乙酰基環(huán)孢菌素 A、B、D或G開環(huán)；及 使已開環(huán)的乙?；h(huán)孢菌素 A、B、D或G結(jié)晶以獲得式3化合物。
10. 制備式4化合物或其鹽的根據(jù)權(quán)利要求9的方法，
其中R為甲基、乙基、丙基或苯基，R'為甲基或乙基，及R2為甲基、乙基或丙基， 該方法包括以下步驟：使式3化合物進(jìn)行埃德曼降解；及接著 使該化合物結(jié)晶以獲得式4化合物。
11. 一種制備式4化合物或其鹽的方法，
其中R為甲基、乙基、丙基或苯基，R'為甲基或乙基，及R2為甲基、乙基或丙基， 該方法包括以下步驟： vi) 使環(huán)孢菌素 A、B、D或G?；孕纬梢阴；h(huán)孢菌素 A、B、D或G ; vii) 使乙酰基環(huán)孢菌素 A、B、D或G開環(huán)；及 viii) 使已開環(huán)的乙?；h(huán)孢菌素 A、B、D或G結(jié)晶以獲得式3化合物或其鹽
ix) 使式3化合物進(jìn)行埃德曼降解；及接著 X)使該化合物結(jié)晶以獲得式4化合物或其鹽。
12. 根據(jù)權(quán)利要求9或11的方法，其中該起始物質(zhì)的純度以重量計(jì)是>90%的環(huán)孢菌 素 A。
13. 根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其中該起始物質(zhì)的純度以重量計(jì)是>92%的環(huán)孢菌素 A。
14. 根據(jù)權(quán)利要求13的方法，其中該起始物質(zhì)的純度以重量分析百分比計(jì)是60-80% 的環(huán)孢菌素 A。
15. -種式3化合物或其鹽，
其中R為甲基、乙基、丙基或苯基，R'為甲基或乙基，及R2為甲基、乙基或丙基。
16. -種式4化合物或其鹽，
其中R為甲基、乙基、丙基或苯基，R'為甲基或乙基，及R2為甲基、乙基或丙基。
【文檔編號】C07K7/64GK104284902SQ201380023760
【公開日】2015年1月14日 申請日期:2013年5月8日 優(yōu)先權(quán)日:2012年5月9日
【發(fā)明者】F·高魯, B·李斯 申請人:諾華股份有限公司