制備取代的核苷酸類似物的方法
【專利摘要】本文公開了制備可用于治療諸如病毒感染的疾病和/或疾病狀況的硫代磷酸核苷酸類似物的方法。
【專利說明】制備取代的核苷酸類似物的方法
[0001] 背景
[0002] MM
[0003] 本申請(qǐng)涉及化學(xué)、生物化學(xué)和醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。更具體地，本文公開了制備可用于治療諸 如病毒感染的疾病和/或疾病狀況的硫代磷酸核苷酸類似物的方法。
[0004] 描沭
[0005] 核苷類似物是已被證實(shí)在體外和體內(nèi)均發(fā)揮抗病毒和抗癌活性的一類化合物，因 此成為用于治療病毒感染和癌癥的廣泛研究的對(duì)象。核苷類似物通常是在治療上無活性的 化合物，其被宿主或病毒酶轉(zhuǎn)化為它們各自的活性抗代謝物，其反過來可抑制與病毒或細(xì) 胞增殖有關(guān)的聚合酶?？赏ㄟ^許多機(jī)制產(chǎn)生活化，例如加入一種或多種磷酸基團(tuán)和、或結(jié)合 其他代謝過程。
[0006] 概述
[0007] 本文公開的一些實(shí)施方案涉及制備式（I)的化合物或其藥物可接受的鹽的方法。 本文公開的一些實(shí)施方案涉及制備式（I) (i)的化合物和/或式（I) (ii)的化合物或其藥 物可接受的鹽的方法。
[0008] 本文公開的一些實(shí)施方案涉及制備化合物2的方法。
[0009] 附圖簡(jiǎn)述
[0010] 圖1示出化合物（C)⑴和化合物（C) (ii)的非對(duì)映體混合物的1H NMR光譜。
[0011] 圖2示出化合物（C)⑴和化合物（C) (ii)的非對(duì)映體混合物的31P NMR光譜。
[0012] 圖3A和3B各自示出選自化合物（C)⑴和化合物（C) (ii)的非對(duì)映異構(gòu)體的LCMS 光譜。
[0013] 詳細(xì)描述
[0014] 除非另外定義，本文使用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語具有與本領(lǐng)域一般技術(shù)人員通常 理解的相同的含義。除非另外規(guī)定，本文引用的所有專利、申請(qǐng)、公開申請(qǐng)和其他公開以其 整體內(nèi)容通過引用并入。在對(duì)于本文的術(shù)語存在多個(gè)定義的情況下，除非另外規(guī)定，以在本 部分內(nèi)容中的那些為準(zhǔn)。
[0015] 如本文使用的，"烷基"是指包括完全飽和（沒有雙鍵或三鍵）的烴基團(tuán)的直鏈烴 鏈或支鏈烴鏈。烷基可具有1至20個(gè)碳原子（每當(dāng)其在本文出現(xiàn)時(shí)，諸如"1至20"的數(shù)值 范圍是指在給定范圍內(nèi)的各個(gè)整數(shù)；例如，"1至20個(gè)碳原子"是指烷基可包括1個(gè)碳原子、 2個(gè)碳原子、3個(gè)碳原子等，多達(dá)并且包括20個(gè)碳原子，盡管在沒有指定數(shù)值范圍的情況下 本定義還包括術(shù)語"烷基"的出現(xiàn)）。烷基基團(tuán)還可為具有1至10個(gè)碳原子的中等大小的 烷基。烷基基團(tuán)還可為具有1至6個(gè)碳原子的低級(jí)烷基?；衔锏耐榛杀恢付?烷基"或類似名稱。僅通過實(shí)例，"C 1-C4烷基"表示在烷基鏈中有一至四個(gè)碳原子，S卩，烷基 鏈選自甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基。典型的燒基包括但絕不 限于甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基和己基。燒基可為取代的或未取 代的。
[0016] 如本文使用的，"芳基"是指具有遍及所有環(huán)的完全離域化的JI-電子體系的碳環(huán) (所有碳）單環(huán)或多環(huán)芳香族環(huán)體系（包括其中兩個(gè)碳環(huán)共享化學(xué)鍵的稠環(huán)體系）。芳基 基團(tuán)中的碳原子數(shù)可變化。例如，芳基基團(tuán)可為C6-C14芳基、C6-C ltl芳基或C6芳基。芳基的 實(shí)例包括但不限于苯、萘和奧。芳基基團(tuán)可為取代的或未取代的。
[0017] 如本文使用的，"胺"是指式NRaRb的化合物，其中R a和Rb獨(dú)立地為氫、任選取代的 烷基或任選取代的芳基。術(shù)語胺包括伯胺、仲胺和叔胺。
[0018] 當(dāng)將基團(tuán)描述為"任選取代的"時(shí)，所述基團(tuán)可為未取代的或被一種或多種指定的 取代基所取代。同樣地，當(dāng)將基團(tuán)描述為"未取代的或取代的"時(shí)，如果取代的，則取代基 可選自一種或多種指定的取代基。如果沒有指定取代基，則意思是指定的"任選取代的"或 "取代的"基團(tuán)可被一種或多種單獨(dú)和獨(dú)立地選自以下的基團(tuán)所取代：烷基、烯基、炔基、環(huán) 燒基、環(huán)稀基、環(huán)塊基、芳基、雜芳基、雜脂環(huán)基、芳燒基、雜芳燒基、（雜脂環(huán)基）燒基、輕基、 保護(hù)的輕基、燒氧基、芳氧基、醜基、疏基、燒基硫代、芳基硫代、氛基、齒素、硫代撰基、〇 _氣 基甲?；-氨基甲?；?、0-硫代氨基甲?；-硫代氨基甲?；-酰胺基、N-酰胺基、 S-磺酰胺基、N-磺酰胺基、C-羧基、保護(hù)的C-羧基、0-羧基、異氰酸基、硫氰酸基、異硫氰 酸基、硝基、甲硅烷基、次磺?；╯ulfenyl)、亞磺酰基、磺?；?、鹵代烷基、鹵代烷氧基、三 鹵代甲磺?；?、三鹵代甲磺酰胺基、氨基、單取代氨基和二取代氨基以及上述基團(tuán)的被保護(hù) 的衍生物。
[0019] 如本文使用的術(shù)語"保護(hù)基團(tuán)"和"多個(gè)保護(hù)基團(tuán)"是指添加至分子的任何原子 或原子的基團(tuán)以防止分子中存在的基團(tuán)經(jīng)歷不期望的化學(xué)反應(yīng)。保護(hù)基團(tuán)部分的實(shí)例在 T.W. Greene 和 P.G.M. Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis(有機(jī)合成中的 保護(hù)基團(tuán)），第 3 版，John Wiley&Sons，1999 以及 J.F.W.McOmie，Protective Groups in Organic Chemistry (有機(jī)化學(xué)中的保護(hù)基團(tuán)），Plenum Press, 1973中進(jìn)行描述，其二者通 過引用并入本文用于公開合適的保護(hù)基團(tuán)的限制性目的?？梢允顾鼈儗?duì)一些反應(yīng)條件穩(wěn)定 并在方便的階段使用本領(lǐng)域已知的方法容易去除的方式來對(duì)保護(hù)基團(tuán)部分進(jìn)行選擇。保護(hù) 基團(tuán)的非限制性實(shí)例包括芐基；取代的芐基；烷基羰基和烷氧基羰基（例如，叔丁氧基羰基 (BOC)、乙醜基或異丁醜基）；芳基燒基撰基和芳基燒氧基撰基（例如，節(jié)氧基撰基）；取代 的甲基醚（例如，甲氧基甲基醚）；取代的乙基醚；取代的芐基醚；四氫吡喃基醚；甲硅烷基 (例如，二甲基甲娃燒基、二乙基甲娃燒基、二異丙基甲娃燒基、叔丁基-甲基甲娃燒基、二 異丙基甲娃燒氧基甲基、[2 -(二甲基甲娃燒基）乙氧基]甲基或叔丁基_苯基甲娃燒基）； 酯（例如，苯甲酸酯）；碳酸酯（例如，甲氧基甲基碳酸酯）；磺酸酯（例如，甲苯磺酸酯或 甲磺酸酯）；無環(huán)縮酮（例如，二甲縮醛）；環(huán)狀縮酮（例如，1，3_二氧六環(huán)、1，3_二氧戊環(huán) 和本文描述的那些）；無環(huán)縮醛；環(huán)縮醛（例如，本文描述的那些）；無環(huán)半縮醛；環(huán)狀半縮 醛；環(huán)狀二硫代縮酮（例如，1，3-二噻烷或1，3-二硫戊環(huán)）；原酸酯（例如，本文描述的那 些）和三芳基甲基（例如，三苯甲基；單甲氧基三苯甲基（MMTr) ;4, 4'-二甲氧基三苯甲基 (DMTr) ;4, 4'，4"-三甲氧基三苯甲基（TMTr);和本文描述的那些）。
[0020] 術(shù)語"藥物可接受的鹽"是指對(duì)被給予其的生物體不產(chǎn)生顯著的刺激并且不影響 化合物的生物活性和性質(zhì)的化合物的鹽。在一些實(shí)施方案中，所述鹽為化合物的酸加成鹽。 能通過使化合物與諸如氫鹵酸（例如，鹽酸或氫溴酸）、硫酸、硝酸和磷酸的無機(jī)酸反應(yīng)獲 得藥物鹽。還能通過使化合物與諸如脂肪族或芳香族羧酸或磺酸的有機(jī)酸反應(yīng)獲得藥物 鹽，例如甲酸、乙酸、琥珀酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、煙酸、甲烷磺酸、乙烷 磺酸、對(duì)甲苯磺酸、水楊酸或萘磺酸。還能通過使化合物與堿反應(yīng)以形成以下的鹽而獲得藥 物鹽，諸如銨鹽、諸如鈉鹽或鉀鹽的堿金屬鹽、諸如鈣鹽或鎂鹽的堿土金屬鹽，諸如二環(huán)己 基胺、N-甲基-D-葡糖胺、三（羥基甲基）甲基胺A 1-C7烷基胺、環(huán)己基胺、三乙醇胺、乙二 胺的有機(jī)堿的鹽以及諸如精氨酸和賴氨酸的氨基酸的鹽。
[0021] 本申請(qǐng)中特別是在附加權(quán)利要求中使用的術(shù)語和短語及其變型，除非另外清楚規(guī) 定，應(yīng)被解釋為開放式，而與限制性相反。作為前述的實(shí)例，術(shù)語'包括'應(yīng)被理解為是指 '包括而不限于'、'包括但不限于'等；如本文使用的術(shù)語'包含'與'包括'、'含有'或'特 征在于'同義并且為包括式或開放式的并且不排除另外的、未列舉的元素或方法步驟；術(shù)語 '具有'應(yīng)被解釋為'至少具有術(shù)語'包括'應(yīng)被解釋為'包括但不限于術(shù)語'實(shí)例'用 于提供所討論項(xiàng)目的示例性實(shí)例，不是窮盡的或其限制性實(shí)例；并且術(shù)語如'優(yōu)選地'、'優(yōu) 選的'、'所需的'或'期望的'以及類似含義的詞語的使用應(yīng)被理解為意味著一些特征是關(guān) 鍵的、必需的或甚至對(duì)本發(fā)明的結(jié)構(gòu)或功能是重要的，但正相反，僅意圖強(qiáng)調(diào)可用于或者可 不用于本發(fā)明的特殊實(shí)施方案的替代或附加特征。此外，術(shù)語"包含"被理解為與短語"至 少具有"或"至少包括"同義。當(dāng)在方法的上下文中使用時(shí)，術(shù)語"包括"意指所述方法至少 包括所列舉的步驟，但可包括附加步驟。當(dāng)用于化合物、組合物或設(shè)備的上下文中時(shí)，術(shù)語 "包括"意指化合物、組合物或設(shè)備至少包括列舉的特征或組分，但還可包括附加特征或組 分。同樣地，除非另外清楚規(guī)定，與連詞'和'連接的一組項(xiàng)目應(yīng)被理解為要求在所述分組中 存在那些項(xiàng)目的各個(gè)，而不應(yīng)被理解為'和/或'。類似地，除非另外清楚規(guī)定，與連詞'或' 連接的一組項(xiàng)目應(yīng)被理解為要求在所述分組之中的互斥性，而不應(yīng)被理解為'和/或'。
[0022] 關(guān)于本文基本上任何復(fù)數(shù)和/或單數(shù)術(shù)語的使用，本領(lǐng)域技術(shù)人員可根據(jù)適用于 上下文和/或申請(qǐng)，從復(fù)數(shù)轉(zhuǎn)化為單數(shù)和/或從單數(shù)轉(zhuǎn)化為復(fù)數(shù)。出于清楚的目的，在本文 可清楚闡述各個(gè)單數(shù)/復(fù)數(shù)排列。不定冠詞"a"或"an"不排除復(fù)數(shù)。不能僅憑相互不同 的從屬權(quán)利要求中限定某些量度的單純事實(shí)而認(rèn)為這些量度的組合不能用于處于優(yōu)勢(shì)。權(quán) 利要求中的任何參考符號(hào)不應(yīng)理解為限制范圍。
[0023] 應(yīng)當(dāng)理解，在本文描述的具有一個(gè)或多個(gè)手性中心的任何化合物中，如果未清楚 規(guī)定絕對(duì)立體化學(xué)，則各個(gè)中心可獨(dú)立地為R-構(gòu)型或S-構(gòu)型或其混合物。因此，本文提供 的化合物可為對(duì)映異構(gòu)體純的、對(duì)映異構(gòu)體富集的、外消旋混合物、非對(duì)映體純、非對(duì)映體 富集或立體異構(gòu)體混合物。此外，應(yīng)當(dāng)理解，在本文描述的任何具有一個(gè)或多個(gè)產(chǎn)生可被定 義為E或Z的幾何異構(gòu)體的雙鍵的化合物中，各個(gè)雙鍵可獨(dú)立地為E或Z、其混合物。
[0024] 同樣地，應(yīng)當(dāng)理解，在描述的任何化合物中，還意圖包括所有互變異構(gòu)體形式。例 如，意圖包括磷酸和硫代磷酸基團(tuán)的所有互變異構(gòu)體。硫代磷酸的互變異構(gòu)體的實(shí)例包括
【權(quán)利要求】
1. 制備式（I)的化合物的方法：
將式（A)的化合物與式（B)的化合物偶聯(lián)，其中在所述偶聯(lián)反應(yīng)中所述式（A)的化合 物的-OH基團(tuán)和-NH基團(tuán)為未被保護(hù)的。
2. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述式（I)的化合物包含式（I) (i)的化合物和式 (I) (ii)的化合物的非對(duì)映體混合物，
3. 如權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所述的方法，其中在堿、酸或格氏試劑的存在下進(jìn)行所述 偶聯(lián)。
4. 如權(quán)利要求1-3中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述堿為任選取代的胺堿、任選 取代的吡啶或任選取代的咪唑。
5. 如權(quán)利要求4所述的方法，其中所述胺堿為單烷基胺、二烷基胺或三烷基胺。
6. 如權(quán)利要求4所述的方法，其中所述胺堿為單乙胺、二乙胺或三乙胺。
7. 如權(quán)利要求4所述的方法，其中所述任選取代的吡啶為可力丁。
8. 如權(quán)利要求4所述的方法，其中所述任選取代的咪唑?yàn)镹-甲基咪唑。
9. 如權(quán)利要求1-8中任一權(quán)利要求所述的方法，其中在溶劑中進(jìn)行所述偶聯(lián)。
10. 如權(quán)利要求9所述的方法，其中所述溶劑為極性質(zhì)子惰性溶劑。
11. 如權(quán)利要求10所述的方法，其中所述極性質(zhì)子惰性溶劑為乙腈。
12. 如權(quán)利要求10所述的方法，其中所述極性質(zhì)子惰性溶劑為甲基異丁基酮。
13. 如權(quán)利要求1-12中任一權(quán)利要求所述的方法，其中與式（A)的化合物相比，所述式 (B)的化合物以過量的摩爾濃度存在。
14. 如權(quán)利要求13所述的方法，其中在所述偶聯(lián)反應(yīng)中，所述式（B)的化合物與所述式 (A)的化合物的摩爾比為至少1. 15當(dāng)量：I. O當(dāng)量。
15. 如權(quán)利要求13所述的方法，其中在所述偶聯(lián)反應(yīng)中，所述式（B)的化合物與所述式 (A)的化合物的摩爾比為至少1. 6當(dāng)量：I. O當(dāng)量。
16. 如權(quán)利要求13所述的方法，其中在所述偶聯(lián)反應(yīng)中，所述式（B)的化合物與所述式 (A)的化合物的摩爾比為1. 3當(dāng)量：1當(dāng)量至1. 6當(dāng)量：1當(dāng)量。
17. 如權(quán)利要求2-16中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述式（I) (i)的化合物和式 (I) (ii)的化合物的混合物為富含式（I) (ii)的化合物的非對(duì)映體。
18. 如權(quán)利要求2-16中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述式（I) (i)的化合物和所 述式（I) (ii)的化合物的混合物為非對(duì)映體混合物，其中所述式（I) (i)的化合物與所述式 (I) (ii)的化合物的非對(duì)映體比為1:1. 5或更高。
19. 如權(quán)利要求2-16中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述式（I) (i)的化合物和式 (I) (ii)的化合物的混合物為非對(duì)映體混合物，其中所述式（I) (i)的化合物與所述式（I) (ii)的化合物的非對(duì)映體比為1:1. 7或更高。
20. 如權(quán)利要求2-16中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述式（I) (i)的化合物和式 (I) (ii)的化合物的混合物為非對(duì)映體混合物，其中所述式（I) (i)的化合物與所述式（I) (ii)的化合物的非對(duì)映體比為1:2. 0或更高。
21. 如權(quán)利要求1-20中任一權(quán)利要求所述的方法，其還包括： (i) 所述式（I)的化合物和乙酸異丙酯混合； (ii) 進(jìn)行包含叔丁基甲基醚的第一結(jié)晶；和 (iii) 任選地，進(jìn)行包含叔丁基甲基醚的第二結(jié)晶。
22. 如權(quán)利要求1-20中任一權(quán)利要求所述的方法，其還包括： (i) 進(jìn)行包含叔丁基甲基醚的第一結(jié)晶；和 (ii) 任選地，包含叔丁基甲基醚的第二重結(jié)晶。
23. 如權(quán)利要求1-20中任一權(quán)利要求所述的方法，其還包括： (i) 將所述式⑴的化合物和乙酸乙酯混合； (ii) 進(jìn)行包含叔丁基甲基醚的第一結(jié)晶；和 (iii) 任選地，進(jìn)行包含叔丁基甲基醚的第二結(jié)晶。
24. 如權(quán)利要求21-23中任一權(quán)利要求所述的方法，其還包括使用所述式（I) (ii)的化 合物的晶種以促進(jìn)所述第一結(jié)晶和所述第二結(jié)晶的至少一種。
25. 如權(quán)利要求21-24中任一權(quán)利要求所述的方法，其還包括在所述第一結(jié)晶和所述 第二結(jié)晶的至少一種期間加熱并然后冷卻。
26. 如權(quán)利要求25所述的方法，其中所述加熱在約30°C至約60°C的溫度下進(jìn)行。
27. 如權(quán)利要求25-26中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述加熱進(jìn)行約1小時(shí)至約6 小時(shí)的時(shí)間。
28. 如權(quán)利要求25-27中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述冷卻在約-5°C至約KTC 的溫度下進(jìn)行。
29. 如權(quán)利要求25-28中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述冷卻進(jìn)行約1小時(shí)至約3 小時(shí)的時(shí)間。
30. 如權(quán)利要求1-29中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所獲得的式（I)的化合物為富 含式（I) (ii)的化合物的非對(duì)映體。
31. 如權(quán)利要求30所述的方法，其中所獲得的式（I) (ii)的化合物的非對(duì)映體富集 >90% (式（I) (ii)的化合物的當(dāng)量八所述式（I) (i)的化合物的總當(dāng)量+所述式（I) (ii) 的化合物的總當(dāng)量）。
32. 如權(quán)利要求30所述的方法，其中所獲得的式（I) (ii)的化合物的非對(duì)映體富集 >98% (式⑴（ii)的化合物的當(dāng)量八化合物式（I) (i)的總當(dāng)量+式⑴（ii)的化合物 的總當(dāng)量）。
33. 如權(quán)利要求30所述的方法，其中所獲得的式（I) (ii)的化合物的非對(duì)映體富集 >99% (式⑴（ii)的化合物的當(dāng)量八化合物式（I) (i)的總當(dāng)量+式⑴（ii)的化合物 的總當(dāng)量）。
34. 如權(quán)利要求1-33中任一權(quán)利要求所述的方法，其還包括通過超臨界流體色譜法從 所述式（I) (i)的化合物和式（I) (ii)的化合物的非對(duì)映體混合物中分離部分所述式（I) (i)的化合物。
35. 如權(quán)利要求34所述的方法，其中對(duì)于所述式（I) (ii)的化合物，所述超臨界流體色 譜法使用液態(tài)二氧化碳作為流動(dòng)相并且使用甲醇作為溶劑。
36. 如權(quán)利要求1-33中任一權(quán)利要求所述的方法，其還包括通過重結(jié)晶從所述式（I) (i)的化合物和式（I) (ii)的化合物的非對(duì)映體混合物中分離部分所述式（I) (i)的化合 物。
37. 如權(quán)利要求34-36中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所獲得的式（I) (ii)的化合 物的非對(duì)映體富集>95% (式（I) (ii)的化合物的當(dāng)量八化合物式（I) (i)的總當(dāng)量+式 (I) (ii)的化合物的總當(dāng)量）。
38. 如權(quán)利要求34-36中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所獲得的式（I) (ii)的化合 物的非對(duì)映體富集>98% (式（I) (ii)的化合物的當(dāng)量八化合物式（I) (i)的總當(dāng)量+式 (I) (ii)的化合物的總當(dāng)量）。
39. 如權(quán)利要求34-36中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所獲得的式（I) (ii)的化合 物的非對(duì)映體富集>99% (式（I) (ii)的化合物的當(dāng)量八化合物式（I) (i)的總當(dāng)量+式 (I) (ii)的化合物的總當(dāng)量）。
40. 制備式（B)的化合物的方法，其包括：
將O-苯基硫代二氯磷酸酯與（S)-2-氨基丙酸異丙基酯甲磺酸反應(yīng)。
41. 如權(quán)利要求40所述的方法，其還包括使用堿。
42. 如權(quán)利要求41所述的方法，其中所述堿為胺堿、任選取代的吡啶或任選取代的咪 唑。
43. 如權(quán)利要求40-42中任一權(quán)利要求所述的方法，其還包括在溶劑中進(jìn)行所述反應(yīng)。
44.如權(quán)利要求43所述的方法，其中所述溶劑為非極性溶劑。
【文檔編號(hào)】C07H19/067GK104334570SQ201380025150
【公開日】2015年2月4日 申請(qǐng)日期:2013年3月11日 優(yōu)先權(quán)日:2012年3月21日
【發(fā)明者】弗拉迪米爾·塞勒布萊恩尼, 劉健偉, 萊昂尼德·貝格爾曼, 鄭榮春, 彼得·杰米森·羅斯, 席琳·伊布拉希姆, 加萬·邁克柯昂·布萊, 路易吉·安扎羅尼 申請(qǐng)人:艾麗奧斯生物制藥有限公司, 沃泰克斯藥物股份有限公司