用于抑制abl1、abl2和bcr-abl1的活性的化合物和組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及能抑制BCR-ABL1和及其突變體的活性的式(I)的化合物，其中Y、Y1、Y4、Y5、Y6、R1、R2、R3和R4如本發(fā)明的概述中所定義。本發(fā)明還提供了制備本發(fā)明化合物的方法、含所述化合物的藥物制劑和在治療癌癥中使用所述化合物的方法。
【專利說明】用于抑制ABL1、ABL2和BCR-ABL1的活性的化合物和組合物
[0001] 相關(guān)申請的交叉參考
[0002] 本申請要求2012年5月15日提交的美國臨時(shí)專利申請61/647, 197和2013年3 月15日提交的美國臨時(shí)專利申請61/787, 513的優(yōu)先權(quán)，據(jù)此將其各自全部引入作為參考。 發(fā)明領(lǐng)域
[0003] 本發(fā)明涉及能抑制Abelson蛋白（ABLl)、Abelson相關(guān)蛋白（ABL2)和相關(guān)的嵌合 蛋白質(zhì)、特別是BCR-ABLl的酪氨酸激酶酶活性的化合物。本發(fā)明還提供了制備本發(fā)明化合 物的方法、含所述化合物的藥物制劑和在治療癌癥中使用所述化合物的方法。
[0004] 發(fā)明背景
[0005] ABLl蛋白的酪氨酸激酶活性通常受到嚴(yán)格調(diào)節(jié)，SH3域的N-端帽區(qū)在此起重要作 用。一個(gè)調(diào)節(jié)機(jī)制涉及將N-端帽甘氨酸-2殘基肉豆蘧酰化，然后與SHl催化結(jié)構(gòu)域中的 肉豆蘧酸酯結(jié)合位點(diǎn)相互作用。慢性髓性白血?。–ML) -個(gè)標(biāo)志是費(fèi)城染色體（Ph)，由造 血干細(xì)胞中的t(9, 22)染色體相互易位形成。該染色體攜帶BCR-ABLl癌基因，其編碼缺乏 N-端帽并具有組成性激活的酪氨酸激酶域的嵌合的BCR-ABLl蛋白。
[0006] 盡管經(jīng)由ATP-競爭性機(jī)制抑制BCR-ABLl的酪氨酸激酶活性的藥物、諸如 Gleewc⑩/Gllwc⑩（伊馬替尼）、Tasigna? (尼洛替尼）和Spryee_ (達(dá)沙替 尼）在治療CML中有效，但一些患者由于耐藥性克隆的出現(xiàn)而復(fù)發(fā)，其中SHl域中的突變減 弱抑制劑結(jié)合。盡管Tasigna?和Sprycel?.對BCR-ABLI的多種Gleevec-耐藥突變型 形式保持功效，但其中蘇氨酸-315殘基被異亮氨酸替代的突變（T315I)對所有三種藥物保 持不靈敏，且能導(dǎo)致CML患者發(fā)展出對治療法的抗性。因此，對抑制BCR-ABLl突變、諸如 T315I仍有未滿足的醫(yī)療需求。除CML之外，BCR-ABLl融合蛋白是一定比例的急性淋巴細(xì) 胞白血病的原因，且靶向ABL激酶活性藥物在該適應(yīng)癥中也具有功效。
[0007] 靶向肉豆蘧酰結(jié)合位點(diǎn)的活性劑（稱為變構(gòu)抑制劑）對于BCR-ABLl障礙的治 療具有潛力（J. Zhang, F. J. Adrian, W. Jahnke, S. W. Cowan-Jacob, A. G. Li, R. E. Iacob4, T. Simj J. Powers, C. Dierksj F. Sun, G. -R. Guoj Q. Ding, B. Okramj Y. Choi, A. Wojciechowskij X. Deng, G. Liuj G. Fendrichj A. Strauss, N. Vajpaij S. Grzesiekj T. Tuntlandj Y. Liuj B. Bursulayaj M. Azam, P. W. Manley, J. R. Engenj G. Q. Daley, M. Warmuth. , N. S. Gray. Targeting Bcr -Abl by combining allosteric with ATP-binding-site inhibitors. Nature 2010 ； 463:501-6)。為預(yù)防ATP抑制劑和/或變構(gòu)抑制劑應(yīng)用的抗藥性的出現(xiàn)，可以開發(fā)使用這 兩種類型抑制劑的組合治療來用于治療BCR-ABLl相關(guān)障礙。具體而言，存在經(jīng)由ATP結(jié)合 位點(diǎn)、肉豆蘧酰結(jié)合位點(diǎn)或這兩個(gè)部位的組合來抑制BCR-ABLl和BCR-ABLl突變的活性的 小分子類或其組合的需要。
[0008] 此外，作為ABLl激酶活性抑制劑的本發(fā)明化合物具有用作治療轉(zhuǎn)移的浸潤性癌 和病毒感染、諸如痘（pox)病毒和埃博拉（Ebola)病毒的治療法的潛力。
[0009] 來自本發(fā)明的化合物還具有治療或預(yù)防與野生型Abl的異常激活的激酶活性相 關(guān)的疾病或障礙的潛力，所述疾病或障礙包括非惡性疾病或障礙、諸如CNS疾病、特別是神 經(jīng)變性疾?。ɡ绨柎暮Ｄ　⑴两鹕。?、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病（肌萎縮側(cè)索硬化）、肌營養(yǎng)不 良、自身免疫疾病和炎癥性疾?。ㄌ悄虿『头卫w維化）、病毒感染、朊病毒病。
[0010] 發(fā)明概述
[0011] 在一個(gè)方面中，本發(fā)明提供了式（I)的化合物：
[0012]
[0013] 其中：
【權(quán)利要求】
1. 式⑴的化合物：
其中： Y每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自N和CH ; Y1選自N和CR5 ;其中R5選自氫、甲氧基和咪唑基；其中所述咪唑基是未被取代的或被 甲基取代； R1是含有1至4個(gè)氮、氧或硫原子的5至9元的雜芳基環(huán)，其中的原子中不多于一個(gè)選 自氧或硫；其中所述R1的雜芳基是未被取代的或被1至3個(gè)R6取代； R2選自氫、鹵素、羥基、Cp4烷基、CV4烷氧基、甲氧基-羰基、3, 6-二氫-2H-吡喃-4-基、 四氫-2H-吡喃-4-基、四氫-2H-吡喃-4-基-氧基和環(huán)丁基；其中所述R2的CV4烷基、CV 4烷氧基、環(huán)丁基或四氫-2H-吡喃-4-基可以是未被取代的或被1至3個(gè)獨(dú)立地選自以下的 基團(tuán)取代：鹵素、羥基、氰基、Cg烷氧基、嗎啉代、哌嗪基和NR5aR5b ;其中R5a選自氫和Cg烷 基；且R5b選自羥基-乙基；其中所述R2的哌嗪基取代基可以是未被取代的或進(jìn)一步被CV 4燒基取代； R3選自氫和鹵素； R4 選自-SF5 和-Y2 - CF2 - Y3 ; R6每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫、羥基、Cp4烷基、CV4烷氧基、氰基、三氟甲基、鹵素、氨基、 甲基-羰基、甲氧基-羰基、環(huán)丙基和吡咯烷基-甲基；其中所述R6的CV4烷基或CV4烷氧 基是未被取代的或被1至3個(gè)獨(dú)立地選自鹵素和羥基的基團(tuán)取代； Y2 選自 CF2、O 和 S(O)ch2 ;且 Y3選自氫、鹵素、甲基、二氟甲基和三氟甲基； Y4選自N和CR2 ; Y5和Y6獨(dú)立地選自N、CR5或CF ;其中R5選自氫和鹵素；條件是當(dāng)Y4是N時(shí)，Y5、Y6和Y 1各 自是CR5 ;或其可藥用鹽；條件是式I的化合物不包括包括3-(2-氨基喹唑啉-6-基）-4-甲 基-N- (4-(三氟甲氧基）苯基）-苯甲酰胺和3- (2-氨基喹唑啉-6-基）-5-溴-N- (4-(三 氟甲氧基）苯基）-苯甲酰胺。
2. 式（Ia)的權(quán)利要求1的化合物：
其中： Y每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自N和CH ; Y1選自N和CR5 ;其中R5選自氫、甲氧基和咪唑基；其中所述咪唑基是未被取代的或被 甲基取代； R1選自嘧啶基、吡啶基、吡嗪基、噻吩基、吡咯烷基、咪唑基、噻唑基、吡唑基和苯并[d] [1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基；其中所述R1的嘧啶基、吡啶基、吡嗪基、噻吩基和吡唑基是未 被取代的或被選自氰基、甲基、鹵素、羥基、羥基-乙基、甲基-羰基、甲氧基、羥基-乙氧基、 氨基、甲氧基-羰基和吡咯烷基-甲基的基團(tuán)取代； R2選自氫、鹵素、羥基、Cp4烷基、CV4烷氧基、甲氧基-羰基、3, 6-二氫-2H-吡喃-4-基、 四氫-2H-吡喃-4-基、四氫-2H-吡喃-4-基-氧基和環(huán)丁基；其中所述R2的CV4烷基、CV 4烷氧基、環(huán)丁基或四氫-2H-吡喃-4-基可以是未被取代的或被1至3個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、 羥基、氰基、Cg烷氧基、嗎啉代、哌嗪基和NR5aR5b的基團(tuán)取代；其中R5a選自氫和CV 4烷基； 且R5b選自羥基-乙基；其中所述R2的哌嗪基取代基可以是未被取代的或進(jìn)一步被CV4烷 基取代； R4 選自-SF5 和-Y2 - CF2 - Y3 ; R6每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫、羥基、Cp4烷基、CV4烷氧基、氰基、三氟甲基、鹵素、氨基、 甲基-羰基、甲氧基-羰基、環(huán)丙基和吡咯烷基-甲基；其中所述R6的CV4烷基或CV4烷氧 基是未被取代的或被1至3個(gè)獨(dú)立地選自鹵素和羥基的基團(tuán)取代； Y2 選自 CF2、O 和 S(O)ch2 ;且 Y3選自氫、鹵素、甲基、二氟甲基和三氟甲基； Y4選自N和CR2 ; Y5和Y6獨(dú)立地選自N、CR5或CF ;其中R5選自氫和鹵素；條件是當(dāng)Y4是N時(shí)，Y5、Y6和 Y1各自是CR5 ;或其可藥用鹽。
3. 權(quán)利要求2的化合物，其中：Y是CH ;且R2選自氫、鹵素和甲基。
4. 權(quán)利要求3的化合物，其中R3是氫和R4選自二氟-甲氧基、二氟-甲基-硫基和 氯-二氟-甲氧基。
5. 權(quán)利要求4的化合物，其選自：


6. 權(quán)利要求2的化合物，其中：Y是CH ;且R2選自羥基、Cp4烷氧基、甲氧基-羰基、 3, 6-二氫-2H-吡喃-4-基、四氫-2H-吡喃-4-基、四氫-2H-吡喃-4-基-氧基和環(huán)丁基； 其中所述R2的CV4烷氧基、環(huán)丁基或四氫-2H-吡喃-4-基可以是未被取代的或被1至3個(gè) 獨(dú)立地選自鹵素、羥基、氰基、Cg烷氧基、嗎啉代、哌嗪基和NR5aR5b的基團(tuán)取代；其中R 5a選 自氫和CV4烷基；且R5b選自羥基-乙基；其中所述R2的哌嗪基取代基可以是未被取代的或 進(jìn)一步被Cp4燒基取代。
7. 權(quán)利要求6的化合物，其中：R2選自甲氧基、乙氧基、嗎啉代-乙氧基、羥基-乙氧基、 批略燒基-乙氧基、輕基、甲氧基-乙氧基、（輕基-乙基）氛基-乙氧基、（四氫* _2H_批 喃-4-基）氧基和哌嗪基-乙氧基；其中所述哌嗪基-乙氧基是未被取代的或被異丁基取 代。
8. 權(quán)利要求7的化合物，其中：R3是氫且R4選自三氟-甲氧基和氯-二氟-甲氧基。
9. 權(quán)利要求8的化合物，其選自：

10. 藥物組合物，其包含權(quán)利要求1的化合物及與之混合的至少一種可藥用賦形劑。
11. 權(quán)利要求10的藥物組合物，其中所述賦形劑選自玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、木薯淀 粉、淀粉糊、預(yù)膠化淀粉、糖、明膠、天然樹膠、合成樹膠、藻酸鈉、藻酸、黃蓍膠、瓜爾膠、纖維 素、乙基纖維素、醋酸纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙甲基纖 維素、微晶纖維素、硅酸鎂鋁、聚乙烯吡咯烷酮、滑石粉、碳酸鈣、粉狀纖維素、葡萄糖結(jié)合 齊IJ、白陶土、甘露醇、硅酸、山梨醇、瓊脂、碳酸鈉、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、交聚維酮、聚克立林 鉀、羥乙酸淀粉鈉、粘土、硬脂酸鈉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、硬脂酸、礦物油、輕質(zhì)礦物油、甘 油、山梨醇、甘露醇、聚乙二醇、其他二元醇、十二烷基硫酸鈉、氫化植物油、花生油、棉子油、 向日葵油、芝麻油、橄欖油、玉米油、豆油、硬脂酸鋅、油酸鈉、油酸乙酯、月桂酸乙酯、二氧化 硅及其組合。
12. 權(quán)利要求10的藥物組合物，其還包含另外的治療劑。
13. 權(quán)利要求12的藥物組合物，其中所述另外的治療劑選自抗癌化合物、止痛藥、止吐 藥、抗抑郁藥和抗炎藥。
14. 治療癌癥的方法，其包括向需要所述治療的個(gè)體施用有效量權(quán)利要求1的化合物 或權(quán)利要求10的藥物組合物。
15. 權(quán)利要求14的方法，其中所述癌癥選自肺癌、胰腺癌、膀胱癌、結(jié)腸癌、骨髓障礙、 前列腺癌、甲狀腺癌、黑素瘤、腺瘤和卵巢癌、眼癌、肝癌、膽道癌和神經(jīng)系統(tǒng)的癌癥。
16. 權(quán)利要求15的方法，其還包括向個(gè)體施用的治療劑。
17. 權(quán)利要求16的方法，其中所述另外的治療劑包含抗癌藥物、疼痛藥物、止吐藥、抗 抑郁藥或抗炎藥。
18. 權(quán)利要求17的方法，其中所述另外的治療劑是不同的BCR-ABLl抑制劑。
19. 權(quán)利要求18的方法，其中BCR-ABLl抑制劑選自伊馬替尼、尼洛替尼、達(dá)沙替尼、波 舒替尼、普納替尼和巴非替尼。
20. 權(quán)利要求19的方法，其中BCR-ABLl抑制劑選自尼洛替尼和達(dá)沙替尼。
21. 治療由BCR-ABLl介導(dǎo)的病癥的方法，其包括向有需要的個(gè)體施用有效量權(quán)利要求 1的化合物或權(quán)利要求10的藥物組合物。
22. 權(quán)利要求 21 的方法，其中 BCR-ABLl 是選自 V299L、T315I、F317I/L、Y253F/H、 E255K/V 和 F359C/V 的突變體 BCR-ABLl。
23. 通過向需要所述治療的個(gè)體施用有效量的權(quán)利要求1的化合物或權(quán)利要求10的藥 物組合物來治療轉(zhuǎn)移的浸潤性癌的方法。
24. 通過向需要所述治療的個(gè)體施用有效量的權(quán)利要求1的化合物或權(quán)利要求10的藥 物組合物來治療病毒的方法。
25. 權(quán)利要求24的方法，其中所述病毒選自痘病毒和埃波拉病毒。
26.通過向需要所述治療的個(gè)體施用權(quán)利要求1的化合物或權(quán)利要求10的藥物組合物 來治療選自阿爾茲海默病和皮克病的c-ABL介導(dǎo)的CNS障礙的方法。
【文檔編號(hào)】C07D317/60GK104334529SQ201380025559
【公開日】2015年2月4日 申請日期:2013年5月9日 優(yōu)先權(quán)日:2012年5月15日
【發(fā)明者】P·菲雷, R·M·格羅茨費(fèi)爾德, D·B·瓊斯, P·曼雷, A·馬爾津茲克, S·穆薩維, X·F·A·佩萊, B·薩萊姆, J·舍普費(fèi)爾, W·延克 申請人:諾華股份有限公司