抗轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶2型的抗體的制作方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明提供了與轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶2型(TG2)的核心區(qū)內(nèi)的表位選擇性結(jié)合的抗體及其抗原結(jié)合片段。提供了TG2核心內(nèi)的新型表位。本發(fā)明提供了人TG2抑制性抗體及其應(yīng)用，特別是在醫(yī)藥中的應(yīng)用，例如在包括乳糜瀉、疤痕、纖維化相關(guān)疾病、神經(jīng)退行性/神經(jīng)疾病和癌癥在內(nèi)的并在的治療和/或診斷中的應(yīng)用。
【專(zhuān)利說(shuō)明】抗轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶2型的抗體
[0001] 本發(fā)明涉及TG2的抑制劑以及提供和使用這種抑制劑的方法。
[0002] 轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶2型（TG2 ;也稱(chēng)作組織轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶，tTg)是廣泛的9成員轉(zhuǎn)谷氨 酰胺酶家族的一部分，該家族包括對(duì)凝血關(guān)鍵的因子X(jué)llla，以及參與角質(zhì)形成細(xì)胞的終末 分化的角質(zhì)形成細(xì)胞轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶（TGl)和表皮轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶（TG3)。另外，還有其他TG 家族成員，例如迄今未鑒定出確切作用的TG 4型至7型。
[0003] TG2主要通過(guò)催化e ( Y-谷氨?；┵?lài)氨酸異二肽鍵的形成行使作為蛋白交聯(lián) 酶的功能。TG2的表達(dá)升高導(dǎo)致異常的蛋白交聯(lián)，這種異常的蛋白交聯(lián)與數(shù)種病理相關(guān)，包 括各種類(lèi)型的組織疤痕，數(shù)種腦功能障礙中的神經(jīng)原纖維纏結(jié)的形成和在某些癌癥中對(duì)化 療的抵抗。TG2還能夠使蛋白脫酰氨基。TG2使麥醇溶蛋白脫酰胺基，而TG2/麥醇溶蛋白 復(fù)合物是乳糜瀉中的主要自身抗原。另外，TG2具有GTP結(jié)合功能，并能夠作為GTP酶起作 用，不過(guò)這還沒(méi)有與病理作用相關(guān)聯(lián)。
[0004] 升高的TG2活性主要與異常傷口愈合[1]相關(guān)，導(dǎo)致肝臟[2]、肺[3]、心臟[4]和 腎臟纖維化[5]以及動(dòng)脈粥樣硬化[6]。疤痕和纖維化的過(guò)程與合成增加相關(guān)，最重要的 是與TG2向間隙空間的輸出增多相關(guān)。一旦在細(xì)胞外，TG2就能夠通過(guò)引入e ( Y-谷氨酰 基）賴(lài)氨酸二肽鍵[8]而交聯(lián)細(xì)胞外基質(zhì)（ECM)蛋白，例如纖連蛋白和膠原[7]。研究已表 明，這可加速可用ECM組分的沉積，而同時(shí)對(duì)由基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP)的系統(tǒng)進(jìn)行的蛋白水 解賦予抗性[9，10]。合在一起，這導(dǎo)致EMC蛋白的積累，并因此導(dǎo)致瘢痕組織[9]。另外， TG2在疤痕形成過(guò)程中顯示出具有激活潛在的TGF-Pl的作用[11]，并也與白介素6[12] 和腫瘤壞死因子a激活途徑[13]相關(guān)聯(lián)。
[0005] TG2的體外抑制降低了細(xì)胞外基質(zhì)水平[14]，而來(lái)自TG2敲除小鼠的細(xì)胞具有較 低水平的成熟ECM[9]。泛TG抑制劑在慢性腎臟疾病模型中的體內(nèi)應(yīng)用降低了腎小球硬化 癥和腎小管間質(zhì)纖維化的發(fā)展，保存了腎功能[15,16]。在發(fā)生了單側(cè)輸尿管梗阻的TG2敲 除小鼠中也可見(jiàn)類(lèi)似的益處[17]。
[0006] 有數(shù)種神經(jīng)退行性疾病的特征在于在腦部的退行性區(qū)域中存在蛋白聚集體，TG2 涉及其形成。表征最好的是亨廷頓氏舞蹈癥。亨廷頓氏蛋白（htt)在其N(xiāo)端域包含伸展的 多谷氨酰胺重復(fù)。野生型htt包含少于35個(gè)連續(xù)的谷氨酰胺，而疾病相關(guān)的htt通常具有 超過(guò)40個(gè)連續(xù)谷氨酰胺，這使得它成為優(yōu)良的TG2底物。然后，在亨廷頓疾病患者的紋狀 體和皮質(zhì)中形成不溶性聚集體。聚集體發(fā)生的頻率與疾病的嚴(yán)重性非常相關(guān)。
[0007] 阿爾茨海默病的特征在于存在由聚集的淀粉樣蛋白￠-蛋白構(gòu)成的胞外衰老斑 塊和由蛋白T的高級(jí)磷酸化形式構(gòu)成的胞內(nèi)神經(jīng)原纖維纏結(jié)體。這些斑塊含有大量的 e ( Y-谷氨?；┵?lài)氨酸異二肽鍵。
[0008] 最后，帕金森病的標(biāo)志是在受影響的神經(jīng)元的細(xì)胞質(zhì)中存在稱(chēng)為L(zhǎng)ewy小體的 a-突觸核蛋白聚集體，而該聚集體同樣包含e (Y-谷氨?；┵?lài)氨酸異二肽鍵。所有的 上述蛋白均是TG2的體外良好底物。此外，腦的受影響區(qū)域中比同一患者未受影響的大腦 區(qū)域中含有更高水平的TG2蛋白。對(duì)于疾病相關(guān)的凝集蛋白而言特異的TG2底物和TG2表 達(dá)水平增加之間的關(guān)聯(lián)表明每種疾病中酶促活性TG2都有關(guān)鍵作用。
[0009] 已經(jīng)顯示TG抑制劑在神經(jīng)退行性疾病的多種生物學(xué)模型中發(fā)揮治療效果。在用 a -突觸核蛋白和TG2同時(shí)轉(zhuǎn)染C0S-7細(xì)胞的帕金森病細(xì)胞培養(yǎng)模型中，形成共價(jià)突觸核 蛋白聚集體（讓人聯(lián)想到帕金森病的Lewy小體），并取決于酶促活性TG2,這是因?yàn)镃277S 失活TG2突變體不能誘導(dǎo)聚集體形成。以胱胺對(duì)這些共轉(zhuǎn)染細(xì)胞的處理顯著降低了 a-突 觸核蛋白聚集物的量以及含有該聚集體的細(xì)胞的百分比。已經(jīng)有另外兩份報(bào)告，其中將具 有正常長(zhǎng)度的蛋白和代表擴(kuò)大CAG疾病（例如亨廷頓氏?。┑臄U(kuò)大的多谷氨酰胺重復(fù)蛋白 轉(zhuǎn)染到細(xì)胞系中，并顯示出形成聚集體。以TG競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑單丹酰尸胺對(duì)這些細(xì)胞的處理 導(dǎo)致了核片段化的降低，而胱胺的治療同時(shí)導(dǎo)致核片段化的降低以及蛋白聚集體形成的降 低。泛TG抑制劑的實(shí)例是獲自Zedira GmbH的1，3-二甲基_2_[ (2-氧-丙基）硫代]咪 唑鎗氯化物，其在數(shù)篇公開(kāi)物中稱(chēng)為NTU283或r283。
[0010] 在亨廷頓氏病的小鼠模型中給藥時(shí)，胱胺在體內(nèi)產(chǎn)生有益的治療效果。與未處理 的對(duì)照相比，服用胱胺的亨廷頓氏R6/2小鼠表現(xiàn)出運(yùn)動(dòng)功能的改進(jìn)，體重下降嚴(yán)重程度降 低，和存活增加。重要的是，在注射后至少60分鐘以胱胺給藥后，腦組織勻漿中的離體TG2 活性下降。在亨廷頓氏病的不同的小鼠模型YAC128品系中，胱胺能降低紋狀體萎縮水平， 但不能改善動(dòng)物體重或運(yùn)動(dòng)功能，表明胱胺在細(xì)胞和組織水平的有益效果，但對(duì)疾病癥狀 沒(méi)有有益效果。
[0011] 可能胱胺對(duì)亨廷頓氏小鼠的有益治療效果與TG2抑制無(wú)關(guān)的最有說(shuō)服力的證據(jù) 來(lái)自于使R6/2亨廷頓氏小鼠與該TG2敲除小鼠雜交從而產(chǎn)生在不存在TG2時(shí)對(duì)神經(jīng)退 行易感的品系。當(dāng)以胱胺處理R6/2TG2+小鼠時(shí)，運(yùn)動(dòng)功能改善和壽命增加與以胱胺處理 的R6/2TG2+/+小鼠中看到的改善沒(méi)有顯著不同。另外，R6/1和R6/2TG2+小鼠與R6/1和 R6/2TG2+/+小鼠相比具有增加的神經(jīng)元蛋白聚集體水平，表明蛋白聚集機(jī)理與這些模型中 的TG2轉(zhuǎn)氨酰基活性無(wú)關(guān)。然而，值得注意的是R6/2TG2+小鼠與R6/2TG2 +/+小鼠相比顯 示出運(yùn)動(dòng)障礙發(fā)生的延遲以及存活的改善，這表明TG2在R6/2模型的神經(jīng)退行病理中有作 用。
[0012] TG2還與乳糜瀉有密切關(guān)系，乳糜瀉在西歐每100人中影響1人的。乳糜性腹瀉是 T細(xì)胞介導(dǎo)的小腸炎癥性疾病，由小麥、大麥和黑麥中發(fā)現(xiàn)的稱(chēng)為醇溶谷蛋白的一類(lèi)蛋白引 起。這些蛋白中的高脯氨酸和谷氨酰胺含量使它們?cè)谙^(guò)程中耐受天然的胃、胰、腸的蛋 白酶和肽酶。所得的肽片段保持充分未消化狀態(tài)進(jìn)入小腸，并接觸腸固有層，在此中被TG2 修飾后，它們可以刺激T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答，導(dǎo)致炎癥和破壞腸結(jié)構(gòu)。腸 TG2使醇溶谷蛋 白肽中的特定谷氨酰胺殘基去酰胺化成為谷氨酸殘基。在HLA-DQ2/8個(gè)體中，這些修飾肽 被II類(lèi)MHC分子遞呈至相應(yīng)的自身反應(yīng)性T細(xì)胞。雖然醇溶谷蛋白具有高谷氨酰胺含量 (約30%?35% )，但這些谷氨酰胺殘基中只有少數(shù)是人TG2的靶標(biāo)。TG2的底物特異性、 DQ2結(jié)合親和力、和TG2處理的醇溶谷蛋白的T細(xì)胞刺激潛力之間的良好關(guān)聯(lián)強(qiáng)烈地表明， 肽脫酰胺是由TG2介導(dǎo)并在決定疾病嚴(yán)重性中起重要作用。另外，乳糜瀉患者產(chǎn)生響應(yīng)于 TG2醇溶蛋白復(fù)合物的自身抗體反應(yīng)。這些抗TG2抗體中發(fā)現(xiàn)于小腸和血液中，其在小腸中 顯示出與細(xì)胞外TG2共同定位，在血液中其用作診斷疾病標(biāo)志物。
[0013] 雖然缺少乳糜瀉的模型，但離體實(shí)驗(yàn)表明TG2抑制有可能有益于乳糜瀉患者。以 TG2處理（脫去酰胺基）或非TG2處理（非脫酰氨基）的谷蛋白消化物培養(yǎng)乳糜瀉患者 小腸活檢物均導(dǎo)致產(chǎn)生優(yōu)先識(shí)別脫酰胺谷蛋白肽，而不是非脫酰胺谷蛋白肽的患者T細(xì)胞 系。而且通過(guò)以胱胺阻斷乳糜瀉活檢物中的內(nèi)源性TG2的活性，與未經(jīng)胱胺處理的對(duì)照相 比有超過(guò)一半的所得T細(xì)胞系增殖反應(yīng)降低。細(xì)胞系對(duì)非脫酰氨基消化物沒(méi)有很好相應(yīng)。 這些結(jié)果意味著，在乳糜瀉腸活檢中的谷蛋白響應(yīng)T細(xì)胞群體自然偏向于識(shí)別脫酰胺谷蛋 白肽而不是非脫酰胺基的肽，這些活檢物中的內(nèi)源性TG2活性可導(dǎo)致原位谷蛋白肽脫酰胺 作用，以及用TG2抑制劑處理乳糜瀉活檢物可降低谷蛋白反應(yīng)性T細(xì)胞增殖性響應(yīng)。
[0014] 另一項(xiàng)研究表明，泛TG抑制劑2_[(2_氧丙基）硫代]咪唑鎗抑制劑在取自乳糜瀉 患者和對(duì)照的薄組織切片中均能夠防止谷蛋白肽與內(nèi)源性蛋白的原位交聯(lián)。更重要的是， 研究者指出以2-[ (2-氧丙基）硫代]咪唑鎗溫育完整乳糜瀉小腸活檢物防止了由免疫顯 性谷蛋白肽的非脫酰胺形式誘導(dǎo)的T-細(xì)胞活化。與此相反，在活檢物與相同肽的脫酰胺基 版本溫育時(shí)，TG抑制對(duì)于控制T細(xì)胞活化無(wú)效。這些結(jié)果表明，在乳糜瀉患者活檢物中內(nèi) 源性TG2的抑制可以防止谷蛋白肽脫酰胺，并因此降低T-細(xì)胞的活化。
[0015] 數(shù)項(xiàng)觀察結(jié)果支持下述假說(shuō)：TG2在某些類(lèi)型癌癥的發(fā)展中起作用。多項(xiàng)研究表 明，例如成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、惡性黑素瘤、和胰腺導(dǎo)管腺癌等癌癥中，與健康組織中相比TG2蛋 白在癌癥組織中上調(diào)。某些癌癥的化療抗性和轉(zhuǎn)移潛能與TG2表達(dá)水平之間的正相關(guān)已被 證實(shí)，但在某些細(xì)胞類(lèi)型中TG2已顯示出對(duì)細(xì)胞具有抗凋亡作用，而TG2蛋白表達(dá)水平的 SiRNA下調(diào)或以TG2抑制劑進(jìn)行的處理使這些細(xì)胞對(duì)凋亡敏感。另一方面，也有報(bào)道在某 些類(lèi)型的癌癥中TG2表達(dá)下調(diào)[18]。最近，已經(jīng)表明TG2是GPR56的結(jié)合伴侶，GPR56是在 高轉(zhuǎn)移性癌細(xì)胞中下調(diào)的蛋白，這表明TG2通過(guò)其與GPR56相互作用可作為腫瘤抑制蛋白 [18]。
[0016] 現(xiàn)有的轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶抑制劑分為3個(gè)主要類(lèi)別：1)與天然胺底物競(jìng)爭(zhēng)的競(jìng)爭(zhēng)性 胺抑制劑（例如，胱胺和精胺）；2)可逆變構(gòu)抑制劑，例如GTP和新發(fā)現(xiàn)的一類(lèi)具有噻吩并 [2, 3-d]嘧啶-4-酮酰肼骨架的化合物；和3)不可逆抑制劑，包括2-[(2_氧丙基）硫代] 咪唑鎗衍生物（乙?；钚晕稽c(diǎn)半胱氨酸）、3-鹵代-4, 5-二氫異噁唑（在活性位點(diǎn)形成穩(wěn) 定的亞氨基硫醚）和插入有各種反應(yīng)性部分的羰芐氧基-L-谷氨酰胺?；拾彼犷?lèi)似物。
[0017] 大多數(shù)已經(jīng)用于上述實(shí)驗(yàn)體系，并顯示出有益結(jié)果。然而，這些抑制劑均未顯示出 TG亞型特異性，這是因?yàn)樗鼈兙邢蛟谵D(zhuǎn)谷氨酰胺酶家族催化核心內(nèi)的保守性催化三聯(lián) 體。因此，所有這些可能均具有同時(shí)抑制因子X(jué)IIIa、TGl和TG3的缺點(diǎn)，這由于可預(yù)見(jiàn)的副 作用而大大地阻止了其在人疾病中的應(yīng)用。
[0018] WO 2006/100679描述了從具有較高抗TG2抗體滴度的3名成人乳糜瀉患者搜集的 樣本中通過(guò)重組技術(shù)制備的特異性抗TG2抗體。
[0019] 基于TG2與多種疾病狀態(tài)有關(guān)以及來(lái)自非特異性抑制劑的引人注意的數(shù)據(jù)，需要 具有最小脫靶效果的高選擇性和高功效的TG2抑制劑。
[0020] 本說(shuō)明書(shū)中看起來(lái)現(xiàn)有出版的文件的列表或討論不必然被看做該文件是現(xiàn)有技 術(shù)的一部分或公知常識(shí)。
[0021] 在第一方面，本發(fā)明提供了一種抗體或其抗原結(jié)合片段，所述抗體或其抗原結(jié)合 片段與轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶2型（TG2)的核心區(qū)內(nèi)的表位選擇性結(jié)合。
[0022] 在某些實(shí)施方式中，認(rèn)為所述抗體或其抗原結(jié)合片段與人TG2、大鼠 TG2和/或小 鼠 TG2的核心區(qū)內(nèi)的表位選擇性結(jié)合。在特別優(yōu)選的實(shí)施方式中，TG2是人TG2。
[0023] 可以以 Genbank 登錄號(hào) NM_004613、NM_019386. 2 和 NM_009373. 3 找到人、大鼠和
【權(quán)利要求】
1. 一種抗體或其抗原結(jié)合片段，所述抗體或其抗原結(jié)合片段與轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶2型 (TG2)的核心區(qū)內(nèi)的表位選擇性結(jié)合。
2. 如權(quán)利要求1所述的抗體，其中，所述核心區(qū)由人TG2的氨基酸143至473構(gòu)成。
3. 如權(quán)利要求1或2所述的抗體，其中，所述抗體或其抗原結(jié)合片段整體或部分地選擇 性結(jié)合包含以下的區(qū)域： i) 人TG2的氨基酸304至326 ;或 ii) 人TG2的氨基酸351至365 ;或 iii) 人TG2的氨基酸450至467。
4. 如任一項(xiàng)前述權(quán)利要求所述的抗體，其中，所述抗體或其抗原結(jié)合片段抑制TG2活 性，例如人TG2活性。
5. 如任一項(xiàng)前述權(quán)利要求所述的抗體，其中，所述抗體或其抗原結(jié)合片段包含一個(gè)或 多個(gè)下述氨基酸序列，或與一個(gè)或多個(gè)下述氨基酸序列具有至少90%同一性的一個(gè)或多個(gè) 氨基酸序列： KASQDINSYLT 或 TCKASQDINSYLTWF 或 TCKASQDINSYLTWY ;和 / 或 RTNRLFD 或 TUYRTNRLFDGVP 或 TUYRTNRLFDGVPXXFSGSGSGQDFF 或 LUYRTNRLFDGVP 或 SUYRTNRLFDGVP 或 LUYRTNRLFDGVPXXFSGSGSGQDFF 或 SUYRTNRLFDGVPXXFSGSGSGQDFF 或 LTNRLMD 或 LVNRLVD 或 XXNRLXD 或 LLIYRTNRLFDGVPSRFSGSGSGTDFF 或 SLIYRTNRLFDGVPSRFSGSGSGTDFF 或 SLIYLTNRLMDGVPSRFSGSGSGTDFF 或 TLIYLTNRLMDGVPSRFSGSGSGQEFL 或 SLI YLVNRLVDGVPSRFSGSGSGTDFF 或 IUYLVNRLVDGVPSRFSGSGSGQDYA 或 TUYLTNRLMDGVP 或 SUYLTNRLMDGVP 或 SUYLVNRLVDGVP 或 LVNRLVD 或 IUYLVNRLVDGVP ;和 / 或 LQYDDFPYT 或 YCLQYDDFPYTFG 或 LQYVDFPYT 或 LQYVDFPYT 或 LQYXDFPYT 或 YCLQYVDFPYTFG ;和 / 或 SSAMS 或 FTLSSSAMSWVR 或 CXAXXFTLSSSAMSWVR 或 FTFSSSAMSWVR 或 CXAXXFTFSSSAMSWVR 或 THAMS 或 XXAMS 或 CAASGFTFSSSAMSWVR 或 CAASGIIFSSSAMSWVR 或 IIFSSSAMSWVR 或 CAASGFTFSTHAMSWVR 或 FTFSTHAMSWVR 或 CAASGFTLSTHAMSWVR 或 FTLSTHAMSWVR ;和 / 或 TISVGGGKTYYPDSVKG 或 WVATISVGGGKTYYPDSVKGRFTISR 或 WVATISVGGGKTYYPDSVKGR FTISRXNXXXXL 或 WVSTISVGGGKTYYPDSVKGRFTISR 或 WVSTISVGGGKTYYPDSVKGRFTISRXNXXX XL 或 TISSGGRSTYYPDSVKG 或 TISSGGRSTYYPDSVKG 或 TISXGGXXTYYPDSVKG 或 WVSTISVGGG KTYYPDSVKGRFTISRDNSKNTL 或 WVSTISVGGGKTYYPDSVKGRFTISRDN 或 WVSTISSGGRSTYYPDSV KGRFTISRDNSKNTL 或 WVSTISSGGRSTYYPDSVKGRFTISRDN 或 WVSTISSGGRSTYYPDSVKGRFTISR 或 WVATISSGGRSTYYPDSVKGRFTVSRDSSKNTL 或 WVATISSGGRSTYYPDSVKGRFTVSRDS 或 WVATISSGGRSTYYPDSVKGRFTVSR 或 WVATISSGGRSTYYPDSVKGRFTISRDNSKNTL 或 WVATISSGGRSTYYPDSVKGRFTISRDN 或 WVATISSGGRSTYYPDSVKGRFTISR ;和 / 或 LISLY 或 YCAKLISLYWG 或 LISPY 或 LISTY 或 LISXY 或 YCAKLISPYWG 或 YCAKLISTYWG 或 FCARLISTYWG, 其中，X是任意氨基酸。
6. 如任一項(xiàng)前述權(quán)利要求所述的抗體，其中，所述抗體或其抗原結(jié)合片段具有：至少 一個(gè)輕鏈可變區(qū)，該輕鏈可變區(qū)包含下述氨基酸序列，或與下述氨基酸序列具有至少90% 同一性的氨基酸序列： (K/Q/R)ASQ(D/G) I (N/S/R) (S/N)YL(T/N/A)，例如 KASQDINSYLT ;和 (R/L/V/D/A) (T/V/A) (N/S) (R/N)L(F/M/V/E/Q) (D/T/S)，例如 RTNRLFD ;和 (17〇)〇(丫/!1)(0/^/沁（0/1')$/￥)?(￥/1/1)1'，例如1^￥00卩?￥1';和/或 至少一個(gè)重鏈可變區(qū)，該重鏈可變區(qū)包含下述氨基酸序列，或與下述氨基酸序列具有 至少90%同一性的氨基酸序列： (S/T) (S/H/Y)AMS，例如 SSAMS ;和 (T/A)IS(V/S/G) (G/S)G(G/R) (K/S)TYY(P/A)DSVKG，例如 TISVGGGKTYYPDSVKG ;和 (L/D) (I/G) (S/G) (L/P/T/V)Y，例如 LISLY。
7.如任一項(xiàng)前述權(quán)利要求所述的抗體，其中，所述抗體或其抗原結(jié)合片段具有至少一 個(gè)輕鏈可變區(qū)，該輕鏈可變區(qū)包含氨基酸序列DIKMTQSPSSMYASLGERVTITCKASQDINSYLTWFQQ KPGKSPKTLIYRTNRLFDGVPSRFSGSGSGQDFFLTISSLEYEDMGIYYCLQYDDFPYTFGGGTKLEIK，或 DIQMT QTPSSMYASLGERVTITCKASQDINSYLTffFQQKPGKSPKTLIYRTNRLFDGVPSRFSGSGSGQDFFLTISSLEYED MGIYYCLQYDDFPYTFGGGTKLEIK，或 EIVLTQSPSSMYASLGERVTITCKASQDINSYLTWFQQKPGKSPKTLIYRTNRLFDGVPSRFSGSGSGQDFFL TISSLEYEDMGIYYCLQYDDFPYTFGGGTKLEIK (AB-IJK)，或 DIQMTQSPSSMYASLGERVTITCKASQDINS YLTWFQQKPGKSPKTLIYRTNRLFDGVPSRFSGSGSGQDFFLTISSLEYEDMGIYYCLQYDDFPYTFGGGTKLEIK( AB-1_VK1)，或 EIVLTQSPSSLSASVGDRVTITCKASQDINSYLTWYQQKPGKAPKLLIYRTNRLFDGVPSRFSGS GSGTDFFFTISSLQPEDFGTYYCLQYDDFPYTFGGGTKLEIK (hAB-l_RKE)，或 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTI TCKASQDINSYLTWFQQKPGKAPKSLIYRTNRLFDGVPSRFSGSGSGTDFFLTISSLQPEDFATYYCLQYDDFPYTF GQGTKVEIK(hAB-l_RKJ)，或 AIKMTQSPSSMYASLGERVIITCKASQDINSYLTWFQQKPGKSPKTLIYLTNRL MDGVPSRFSGSGSGQEFLLTISGLEHEDMGIYYCLQYVDFPYTFGGGTKLEIK(BB-7VK)，或 DITMTQSPSSIYA SLGERVTITCKASQDINSYLTWFQQKPGKSPKILIYLVNRLVDGVPSRFSGSGSGQDYALTISSLEYEDMGIYYCLQ YDDFPYTFGGGTKLEIK (DC-IVK)，或 QIVLTQSPAIMSASPGEKVTMTCSASSSVDYMYWYQQKPGSSPRLLIYD TSNLASGVPVRFSGSGSGTSYSLTISRMGAEDAATYYCQQWNSSPLTFGAGTKLELK(DD-9VK)，或 QIVLTQSPA IMSASPGEKVTMTCSASSSVSYMYWYQQKPGSSPRLLIYDTSNLASGVPVRFSGSGSGTSYSLTISRMEAEDAATFY CQQWSSSPLTFGAGTKLELK(DH-2VK)，或 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCKASQDINSYLTWFQQKPGKAPKS LIYLTNRLMDGVPSRFSGSGSGTDFFLTISSLQPEDFATYYCLQYVDFPYTFGQGTKVEIK，或 DIKMTQSPSSLSA SVGDRVTITCKASQDINSYLTWFQQKPGKAPKTLIYLTNRLMDGVPSRFSGSGSGQEFLLTISSLQPEDFATYYCLQ YVDFPYTFGQGTKVEIK，或 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTI TCKASQD INSYLTWFQQKPGKAPKSLIYLVNRLVDG VPSRFSGSGSGTDFFLTISSLQPEDFATYYCLQYDDFPYTFGQGTKVEIK，或 DITMTQSPSSLSASVGDRVTITCK ASQDINSYLTWFQQKPGKAPKILIYLVNRLVDGVPSRFSGSGSGQDYALTISSLQPEDFATYYCLQYDDFPYTFGQG TKVEIK ;和 / 或 至少一個(gè)重鏈可變區(qū)，該重鏈可變區(qū)包含氨基酸序列EVQLVESGGGLVKPGGSLKLSCAASGFT LSSSAMSWVRQTPDRRLEWVATISVGGGKTYYPDSVKGRFTISRDNAKNTLYLQMNSLRSEDTAMYYCAKLISLYWG QGTTLTVSS，或 EVQLEESGGGLVKPGGSLKLSCAASGFTLSSSAMSWVRQTPDRRLEWVATISVGGGKTYYPDSVK GRFTISRDNAKNTLYLQMNSLRSEDTAMYYCAKLISLYWGQGTTLTVSS，或 EVQLQESGGGLVKPGGSLKLSCAASGFTLSSSAMSWVRQTPDRRLEWVATISVGGGKTYYPDSVKGRFTISRD NAKNTLYLQMNSLRSEDTAMYYCAKLISLYWGQGTTLTVSS (AB-IJH)，或 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAA SGFTFSSSAMSWVRQAPGKGLEWVSTISVGGGKTYYPDSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKLIS LYWGQGTLVTVSS (hAB-l_RHA)，或 AVQLVESGGGLVKPGGSLKLSCAASGIIFSSSAMSWVRQTPEKRLEWVAT ISSGGRSTYYPDSVKGRFTVSRDSAKNTLYLQMDSLRSEDTAIYYCAKLISPYWGQGTTLTVSS(BB-7VH)，或 EV QLVESGGGLVKPGGSLKLSCAASGFTLSTHAMSWVRQTPEKRLEWVATISSGGRSTYYPDSVKGRFTISRDNVKNTL YLQLSSLRSEDTAVYFCARLISTYWGQGTTLTVSS (DC-IVH)，或 QVTLKESGPGILQPSQTLSLTCSFSGFSLST SGMGVSWIRQSSGKGLEWLAHIYWDDDKRYNPSLKSRITISKDSSSNQVFLKITSVDTADTATYYCARSffTTAPFAF WGQGTLVTVSA(DD-9VH)，或 QVTLKESGPGILQPSQTLSLTCSFSGFSLSTSGMGVSWIRQPSGKGLEWLAHIYW DDDKRYNPSLKSRLTISKDTSSNQVFLKITSVDTADTATYYCARSGTTAPFAYWGQGTLVTVSA(DH-2VH)，或 EV QLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSSAMSWVRQAPGKGLEWVSTISSGGRSTYYPDSVKGRFTISRDNSKNTL YLQMNSLRAEDTAVYYCAKLISPYWGQGTLVTVSS，或 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGIIFSSSAMSWVR QAPGKGLEWVATISSGGRSTYYPDSVKGRFTVSRDSSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKLISPYWGQGTLVTVSS, 或EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSTHAMSWVRQAPGKGLEWVSTISSGGRSTYYPDSVKGRFTISRDNS KNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKLISTYWGQGTLVTVSS，或 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTLSTHAMS WVRQAPGKGLEWVATISSGGRSTYYPDSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYFCARLISTYWGQGTLVTV SSj 與一個(gè)或多個(gè)上述氨基酸序列具有至少90%同一性的氨基酸序列。
8. -種抗體或其抗原結(jié)合片段，所述抗體或其抗原結(jié)合片段包含：一個(gè)或多個(gè)下述氨 基酸序列，或與一個(gè)或多個(gè)下述氨基酸序列具有至少90%同一性的一個(gè)或多個(gè)氨基酸序 列： KASQDINSYLT 或 TCKASQDINSYLTWF 或 TCKASQDINSYLTWY ;和 / 或 RTNRLFD 或 TUYRTNRLFDGVP 或 TUYRTNRLFDGVPXXFSGSGSGQDFF 或 LUYRTNRLFDGVP 或 SUYRTNRLFDGVP 或 LUYRTNRLFDGVPXXFSGSGSGQDFF 或 SUYRTNRLFDGVPXXFSGSGSGQDFF 或 LTNRLMD 或 LVNRLVD 或 XXNRLXD 或 LLIYRTNRLFDGVPSRFSGSGSGTDFF 或 SLIYRTNRLFDGVPSRFSGSGSGTDFF 或 SLIYLTNRLMDGVPSRFSGSGSGTDFF 或 TLIYLTNRLMDGVPSRFSGSGSGQEFL 或 SLI YLVNRLVDGVPSRFSGSGSGTDFF 或 IUYLVNRLVDGVPSRFSGSGSGQDYA 或 TUYLTNRLMDGVP 或 SUYLTNRLMDGVP 或 SUYLVNRLVDGVP 或 LVNRLVD 或 IUYLVNRLVDGVP ;和 / 或 LQYDDFPYT 或 YCLQYDDFPYTFG 或 LQYVDFPYT 或 LQYVDFPYT 或 LQYXDFPYT 或 YCLQYVDFPYTFG ;和 / 或 SSAMS 或 FTLSSSAMSWVR 或 CXAXXFTLSSSAMSWVR 或 FTFSSSAMSWVR 或 CXAXXFTFSSSAMSWVR 或 THAMS 或 XXAMS 或 CAASGFTFSSSAMSWVR 或 CAASGIIFSSSAMSWVR 或 IIFSSSAMSWVR 或 CAASGFTFSTHAMSWVR 或 FTFSTHAMSWVR 或 CAASGFTLSTHAMSWVR 或 FTLSTHAMSWVR ;和 / 或 TISVGGGKTYYPDSVKG 或 WVATISVGGGKTYYPDSVKGRFTISR 或 WVATISVGGGKTYYPDSVKGR FTISRXNXXXXL 或 WVSTISVGGGKTYYPDSVKGRFTISR 或 WVSTISVGGGKTYYPDSVKGRFTISRXNXXX XL 或 TISSGGRSTYYPDSVKG 或 TISSGGRSTYYPDSVKG 或 TISXGGXXTYYPDSVKG 或 WVSTISVGGG KTYYPDSVKGRFTISRDNSKNTL 或 WVSTISVGGGKTYYPDSVKGRFTISRDN 或 WVSTISSGGRSTYYPDSV KGRFTISRDNSKNTL 或 WVSTISSGGRSTYYPDSVKGRFTISRDN 或 WVSTISSGGRSTYYPDSVKGRFTISR 或 WVATISSGGRSTYYPDSVKGRFTVSRDSSKNTL 或 WVATISSGGRSTYYPDSVKGRFTVSRDS 或 WVATISSGGRSTYYPDSVKGRFTVSR 或 WVATISSGGRSTYYPDSVKGRFTISRDNSKNTL 或 WVATISSGGRSTYYPDSVKGRFTISRDN 或 WVATISSGGRSTYYPDSVKGRFTISR ;和 / 或 LISLY 或 YCAKLISLYWG 或 LISPY 或 LISTY 或 LISXY 或 YCAKLISPYWG 或 YCAKLISTYWG 或 FCARLISTYWG, 其中，X是任意氨基酸。
9. 如權(quán)利要求8所述的抗體或抗原結(jié)合片段，其中，所述抗體或其抗原結(jié)合片段具有： 至少一個(gè)輕鏈可變區(qū)，該輕鏈可變區(qū)包含下述氨基酸序列，或與下述氨基酸序列具有 至少90%同一性的氨基酸序列： (K/Q)ASQDI (N/S) (S/N)YL(T/N)，例如 KASQDINSYLT ;和 (R/L/V/D) (T/V/A) (N/S) (R/N)L(F/M/V/E) (D/T)，例如 RTNRLFD ;和 (17〇)〇￥(0/^/沁（0/1')$/￥)?(￥/1)1'，例如1^￥00卩卩￥1';和/或 至少一個(gè)重鏈可變區(qū)，該重鏈可變區(qū)包含下述氨基酸序列，或與下述氨基酸序列具有 至少90%同一性的氨基酸序列： (S/T) (S/H/Y)AMS，例如 SSAMS ;和 (T/A)IS(V/S/G) (G/S)G(G/R) (K/S)TYY(P/A)DSVKG，例如 TISVGGGKTYYPDSVKG ;和 (L/D) (I/G) (S/G) (L/P/T/V)Y，例如 LISLY。
10. 如權(quán)利要求8或9所述的抗體或抗原結(jié)合片段，其中，所述抗體或其抗原結(jié)合片段 具有： 至少一個(gè)輕鏈可變區(qū)，該輕鏈可變區(qū)包含氨基酸序列DIKMTQSPSSMYASLGERVTITCKASQD INSYLTWFQQKPGKSPKTLIYRTNRLFDGVPSRFSGSGSGQDFFLTISSLEYEDMGIYYCLQYDDFPYTFGGGTKLE IK，或 DIQMTQTPSSMYASLGERVTITCKASQDINSYLTWFQQKPGKSPKTLIYRTNRLFDGVPSRFSGSGSGQDFF LTISSLEYEDMGIYYCLQYDDFPYTFGGGTKLEIK，或 EIVLTQSPSSMYASLGERVTITCKASQDINSYLTWFQQKPGKSPKTLIYRTNRLFDGVPSRFSGSGSGQDFFL TISSLEYEDMGIYYCLQYDDFPYTFGGGTKLEIK (AB-IJK)，或 DIQMTQSPSSMYASLGERVTITCKASQDINS YLTWFQQKPGKSPKTLIYRTNRLFDGVPSRFSGSGSGQDFFLTISSLEYEDMGIYYCLQYDDFPYTFGGGTKLEIK( AB-1_VK1)，或 EIVLTQSPSSLSASVGDRVTITCKASQDINSYLTWYQQKPGKAPKLLIYRTNRLFDGVPSRFSGS GSGTDFFFTISSLQPEDFGTYYCLQYDDFPYTFGGGTKLEIK(hAB-l_RKE)，或 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTI TCKASQDINSYLTWFQQKPGKAPKSLIYRTNRLFDGVPSRFSGSGSGTDFFLTISSLQPEDFATYYCLQYDDFPYTF GQGTKVEIK(hAB-l_RKJ)，或 AIKMTQSPSSMYASLGERVIITCKASQDINSYLTWFQQKPGKSPKTLIYLTNRL MDGVPSRFSGSGSGQEFLLTISGLEHEDMGIYYCLQYVDFPYTFGGGTKLEIK(BB-7VK)，或 DITMTQSPSSIYA SLGERVTITCKASQDINSYLTffFQQKPGKSPKILIYLVNRLVDGVPSRFSGSGSGQDYALTISSLEYEDMGIYYCLQ YDDFPYTFGGGTKLEIK (DC-IVK)，或 QIVLTQSPAIMSASPGEKVTMTCSASSSVDYMYWYQQKPGSSPRLLIYD TSNLASGVPVRFSGSGSGTSYSLTISRMGAEDAATYYCQQWNSSPLTFGAGTKLELK(DD-9VK)，或 QIVLTQSPA IMSASPGEKVTMTCSASSSVSYMYWYQQKPGSSPRLLIYDTSNLASGVPVRFSGSGSGTSYSLTISRMEAEDAATFY CQQWSSSPLTFGAGTKLELK(DH-2VK)，或 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCKASQDINSYLTWFQQKPGKAPKS LIYLTNRLMDGVPSRFSGSGSGTDFFLTISSLQPEDFATYYCLQYVDFPYTFGQGTKVEIK，或 DIKMTQSPSSLSA SVGDRVTITCKASQDINSYLTffFQQKPGKAPKTLIYLTNRLMDGVPSRFSGSGSGQEFLLTISSLQPEDFATYYCLQ YVDFPYTFGQGTKVEIK，或 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTI TCKASQD INSYLTWFQQKPGKAPKSLIYLVNRLVDG VPSRFSGSGSGTDFFLTISSLQPEDFATYYCLQYDDFPYTFGQGTKVEIK，或 DITMTQSPSSLSASVGDRVTITCK ASQDINSYLTWFQQKPGKAPKILIYLVNRLVDGVPSRFSGSGSGQDYALTISSLQPEDFATYYCLQYDDFPYTFGQG TKVEIK ;和 / 或 至少一個(gè)重鏈可變區(qū)，該重鏈可變區(qū)包含氨基酸序列EVQLVESGGGLVKPGGSLKLSCAASGFT LSSSAMSWVRQTPDRRLEWVATISVGGGKTYYPDSVKGRFTISRDNAKNTLYLQMNSLRSEDTAMYYCAKLISLYWG QGTTLTVSS，或EVQLEESGGGLVKPGGSLKLSCAASGFTLSSSAMSWVRQTPDRRLEWVATISVGGGKTYYPDSVK GRFTISRDNAKNTLYLQMNSLRSEDTAMYYCAKLISLYWGQGTTLTVSS，或 EVQLQESGGGLVKPGGSLKLSCAASGFTLSSSAMSWVRQTPDRRLEWVATISVGGGKTYYPDSVKGRFTISRD NAKNTLYLQMNSLRSEDTAMYYCAKLISLYWGQGTTLTVSS (AB-IJH)，或 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAA SGFTFSSSAMSWVRQAPGKGLEWVSTISVGGGKTYYPDSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKLIS LYWGQGTLVTVSS (hAB-l_RHA)，或 AVQLVESGGGLVKPGGSLKLSCAASGIIFSSSAMSWVRQTPEKRLEWVAT ISSGGRSTYYPDSVKGRFTVSRDSAKNTLYLQMDSLRSEDTAIYYCAKLISPYWGQGTTLTVSS(BB-7VH)，或 EV QLVESGGGLVKPGGSLKLSCAASGFTLSTHAMSWVRQTPEKRLEWVATISSGGRSTYYPDSVKGRFTISRDNVKNTL YLQLSSLRSEDTAVYFCARLISTYWGQGTTLTVSS (DC-IVH)，或 QVTLKESGPGILQPSQTLSLTCSFSGFSLST SGMGVSWIRQSSGKGLEWLAHIYWDDDKRYNPSLKSRITISKDSSSNQVFLKITSVDTADTATYYCARSffTTAPFAF WGQGTLVTVSA(DD-9VH)，或 QVTLKESGPGILQPSQTLSLTCSFSGFSLSTSGMGVSWIRQPSGKGLEWLAHIYW DDDKRYNPSLKSRLTISKDTSSNQVFLKITSVDTADTATYYCARSGTTAPFAYWGQGTLVTVSA(DH-2VH)，或 EV QLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSSAMSWVRQAPGKGLEWVSTISSGGRSTYYPDSVKGRFTISRDNSKNTL YLQMNSLRAEDTAVYYCAKLISPYWGQGTLVTVSS，或 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGIIFSSSAMSWVR QAPGKGLEWVATISSGGRSTYYPDSVKGRFTVSRDSSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKLISPYWGQGTLVTVSS, 或EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSTHAMSWVRQAPGKGLEWVSTISSGGRSTYYPDSVKGRFTISRDNS KNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKLISTYWGQGTLVTVSS，或 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTLSTHAMS WVRQAPGKGLEffVATISSGGRSTYYPDSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYFCARLISTYffGQGTLVTV SSj 與一個(gè)或多個(gè)上述氨基酸序列具有至少90%同一性的氨基酸序列。
11. 如任一項(xiàng)前述權(quán)利要求所述的抗體，其中，所述抗體或其抗原結(jié)合片段包含完整抗 體或由完整抗體構(gòu)成。
12. 如任一項(xiàng)前述權(quán)利要求所述的抗體，其中，所述抗體或其抗原結(jié)合片段包含選自由 下述片段組成的組中的抗原結(jié)合片段或由其構(gòu)成：Fv片段（例如單鏈Fv片段或二硫鍵結(jié) 合的Fv片段）；Fab片段；和Fab樣片段（例如Fab'片段或F(ab) 2片段）。
13. -種多核苷酸，所述多核苷酸編碼權(quán)利要求8至12中任一項(xiàng)所述的抗體或其抗原 結(jié)合片段。
14. 如權(quán)利要求8至12中任一項(xiàng)所述的抗體，其中，所述抗體或其抗原結(jié)合片段抑制 TG2活性。
15. 如權(quán)利要求1至12或14中任一項(xiàng)所述的抗體，其中，所述抗體或其抗原結(jié)合片段 不抑制TGI、TG3、TG13和/或TG7活性。
16. -種抗體或其抗原結(jié)合片段，其與TG2 (例如，人TG2)的結(jié)合在權(quán)利要求1至12、 14或15中任一項(xiàng)所述的抗體與TG2 (例如，人TG2)結(jié)合時(shí)受到抑制或降低。
17. -種化合物，所述化合物包含權(quán)利要求1至12、14、15或16中任一項(xiàng)所述的抗體或 其抗原結(jié)合片段，和另外的部分（例如，能夠容易檢測(cè)的部分、和/或直接或間接具有細(xì)胞 毒性的部分）。
18. -種藥物組合物/制劑，所述藥物組合物/制劑包含：權(quán)利要求1至12或14至16 中任一項(xiàng)所述的抗體或其抗原結(jié)合片段，或權(quán)利要求13所述的多核苷酸，或權(quán)利要求17所 述的化合物，并混合有藥學(xué)上可接受的賦形劑、佐劑、稀釋劑或載劑。
19. 如權(quán)利要求18所述的藥物組合物/制劑，所述藥物組合物/制劑還包含一種或多 種另外的活性成分。
20. 如權(quán)利要求18或19所述的藥物組合物/制劑，其中，所述組合物/制劑配制為對(duì) 患者靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、或皮下遞送。
21. -種套件試劑盒，所述套件試劑盒包含：權(quán)利要求1至12或14至16任一項(xiàng)所述 的抗體或其抗原結(jié)合片段，或權(quán)利要求13所述的多核苷酸，或權(quán)利要求17所述的化合物； 和另外的試劑。
22. 如權(quán)利要求1至12或14至16任一項(xiàng)所述的抗體或其抗原結(jié)合片段，或權(quán)利要求 13所述的多核苷酸，或權(quán)利要求17所述的化合物，其用于醫(yī)藥。
23. 如權(quán)利要求1至12或14至16任一項(xiàng)所述的抗體或其抗原結(jié)合片段，或權(quán)利要求 13所述的多核苷酸，或權(quán)利要求17所述的化合物，其用于降低或抑制有需要的個(gè)體中的 TG2酶活性。
24. 權(quán)利要求1至12或14至16任一項(xiàng)所述的抗體或其抗原結(jié)合片段，或權(quán)利要求13 所述的多核苷酸，或權(quán)利要求17所述的化合物在制備藥物中的應(yīng)用，所述藥物用于降低或 抑制有需要的個(gè)體中的TG2酶活性。
25. 權(quán)利要求1至12或14至16任一項(xiàng)所述的抗體或其抗原結(jié)合片段，或權(quán)利要求13 所述的多核苷酸，或權(quán)利要求17所述的化合物，其用于治療和/或診斷乳糜瀉、異常傷口愈 合、疤痕、硬皮病、瘢痕疙瘩和增生性瘢痕、眼部疤痕、炎性腸道疾病、黃斑變性、格雷夫斯眼 病、藥物引起的麥角中毒、銀屑病、纖維化相關(guān)疾?。ɡ纾卫w維化，肺纖維化如間質(zhì)性肺 病和纖維化肺疾病，心臟纖維化，皮膚纖維化，骨髓纖維化，腎纖維化如腎小球硬化和腎小 管間質(zhì)纖維化）、動(dòng)脈粥樣硬化、再狹窄、炎癥性疾病，自身免疫疾病，神經(jīng)退行性/神經(jīng)疾 ?。ɡ绾嗤㈩D氏病，阿爾茨海默氏病，帕金森氏病，多聚谷氨酰胺疾病，脊髓延髓肌萎縮 癥，齒狀蒼白球萎縮，脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)1、2、3、6、7和12,紅核蒼白球萎縮，脊髓小腦性 麻痹）、和/或癌癥（如膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，如李弗勞明綜合征中的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和散發(fā)性膠質(zhì) 母細(xì)胞瘤，惡性黑色素瘤，胰腺導(dǎo)管腺癌，髓細(xì)胞性白血病，急性髓細(xì)胞性白血病，骨髓發(fā)育 異常綜合征，骨髓增生性綜合征，婦科癌癥，卡波氏肉瘤，漢森氏病，膠原性結(jié)腸炎）。
26. 權(quán)利要求1至12或14至16任一項(xiàng)所述的抗體或其抗原結(jié)合片段，或權(quán)利要求13 所述的多核苷酸，或權(quán)利要求17所述的化合物在制備藥物中的應(yīng)用，所述藥物用于治療和 /或診斷乳糜瀉、異常傷口愈合、疤痕、硬皮病、瘢痕疙瘩和增生性瘢痕、眼部疤痕、炎性腸道 疾病、黃斑變性、格雷夫斯眼病、藥物引起的麥角中毒、銀屑病、纖維化相關(guān)疾?。ɡ?，肝 纖維化，肺纖維化如間質(zhì)性肺病和纖維化肺疾病，心臟纖維化，皮膚纖維化，骨髓纖維化，腎 纖維化如腎小球硬化和腎小管間質(zhì)纖維化）、動(dòng)脈粥樣硬化、再狹窄、炎癥性疾病，自身免疫 疾病，神經(jīng)退行性/神經(jīng)疾病（例如亨廷頓氏病，阿爾茨海默氏病，帕金森氏病，多聚谷氨酰 胺疾病，脊髓延髓肌萎縮癥，齒狀蒼白球萎縮，脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)1、2、3、6、7和12,紅核 蒼白球萎縮，脊髓小腦性麻痹）、和/或癌癥（如膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，如李弗勞明綜合征中的膠 質(zhì)母細(xì)胞瘤和散發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，惡性黑色素瘤，胰腺導(dǎo)管腺癌，髓細(xì)胞性白血病，急性 髓細(xì)胞性白血病，骨髓發(fā)育異常綜合征，骨髓增生性綜合征，婦科癌癥，卡波氏肉瘤，漢森氏 病，膠原性結(jié)腸炎）。
27. -種降低或抑制TG2酶活性的體外方法，所述方法包括對(duì)包含TG2的樣品（例如包 含TG2的組織或細(xì)胞樣品）施用權(quán)利要求1至12或14至16任一項(xiàng)所述的抗體或其抗原 結(jié)合片段，或權(quán)利要求13所述的多核苷酸，或權(quán)利要求17所述的化合物。
28. -種制備權(quán)利要求8至12或14至16任一項(xiàng)所述的抗體或其抗原結(jié)合片段，或權(quán) 利要求17所述的化合物的方法，所述方法包括表達(dá)權(quán)利要求13所述的多核苷酸。
29. -種選擇與轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶蛋白選擇性結(jié)合的抗體或其抗原結(jié)合片段的方法，所述 方法包括選擇與多肽選擇性結(jié)合的抗體或其抗原結(jié)合片段的步驟，所述多肽包含轉(zhuǎn)谷氨酰 胺酶核心區(qū)/催化域但不包含轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶桶或夾心域。
30. -種制備選擇性結(jié)合轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶蛋白的抗體或其抗原結(jié)合片段的方法，所述方 法包括對(duì)非人動(dòng)物施用化合物，所述化合物包含： i) 多肽或其片段，該多肽包含轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶核心區(qū)/催化域但不包含轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶桶 或夾心域；和可選的 ii) 佐劑。
31. -種制備權(quán)利要求1至12或14至16任一項(xiàng)所述的抗體或其抗原結(jié)合片段的方法， 所述方法包括選擇與多肽序列選擇性結(jié)合的抗體或其抗原結(jié)合片段的步驟，所述多肽序列 由人TG2的氨基酸143至473的多肽序列或其片段構(gòu)成。
32. -種制備權(quán)利要求1至12或14至16任一項(xiàng)所述的抗體或其抗原結(jié)合片段的方 法，所述方法包括對(duì)非人動(dòng)物施用化合物，所述化合物包含： i) 多肽序列，該多肽序列由人TG2的氨基酸143至473的多肽序列或其片段構(gòu)成；和 可選的 ii) 佐劑。
33. 如權(quán)利要求30或32所述的方法，所述方法還包括選擇與轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶蛋白（例如 TG2,例如人TG2)選擇性結(jié)合的抗體或其抗原結(jié)合片段。
34. -種通過(guò)權(quán)利要求28至33中任一項(xiàng)所述的方法獲得的抗體或其抗原結(jié)合片段。
【文檔編號(hào)】C07K16/40GK104321346SQ201380026672
【公開(kāi)日】2015年1月28日 申請(qǐng)日期:2013年5月24日 優(yōu)先權(quán)日:2012年5月24日
【發(fā)明者】T·約翰遜, P·沃森, D·馬修斯, A·布朗 申請(qǐng)人:醫(yī)學(xué)研究技術(shù)理事會(huì)