氨基-吲哚基-取代的咪唑基-嘧啶及其用作藥物的用途
【專利摘要】本發(fā)明涉及式1的新的氨基-吲哚-取代的咪唑基-嘧啶，其中R1，R2，R3，R4和R5如權(quán)利要求1所定義，及其藥學(xué)上可接受的鹽，以及這些化合物在制備用于治療選自哮喘，COPD，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，特定淋巴瘤和特定神經(jīng)系統(tǒng)疾病的藥物中的用途。
【專利說明】氨基-吲哚基-取代的咪唑基-嘧啶及其用作藥物的用途
[0001] 本發(fā)明涉及新的式1的氨基-吲哚基-取代的咪唑基-嘧啶及其藥學(xué)上可接受的 鹽，以及這些化合物在制備用于治療選自哮喘、C0PD、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、特定淋巴瘤和神經(jīng) 系統(tǒng)特定疾病的藥物中的用途，
[0002]
[0003] 其中
【權(quán)利要求】
1.式1化合物
其中 R1選自氫，CV6-烷基，Cp6-鹵代烷基， R2選自氫，CV6-燒基，Cp6-齒代燒基，-(Cp5-亞燒基）-〇-(Cp 3-燒基），二-、四-、五-或 六-元環(huán)烷基，其中該環(huán)烷基可任選被鹵素取代， R3選自氫*，Cp6-燒基，齒素，-O-Cp6-燒基，二-、四-、五-或六-兀環(huán)燒基，-S- (Cp3-亞 燒基）_A，-S~A ;~A， 其中A為選自以下的基團(tuán)：-CO-N ((V3-烷基）2, -CO-NHd3-烷基），-CO-NH2 ;五-或 六-元雜芳基，其包含1、2或3個(gè)各自獨(dú)立選自S、0和N的雜原子；五-，六-或七-元雜 環(huán)，其包含1、2或3個(gè)各自獨(dú)立選自S、0和N的雜原子， 其中A可任選另外被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)各自獨(dú)立選自以下的基團(tuán)取代：-Cp3-烷基，鹵 素，-氧代，_〇H和CV3-齒代燒基， R4 選自氫，-鹵素，SH，-0H，-NH2, -C0-Y，-CO-N(CH3)-Y, -CO-N(CH3) ((V5-亞烷 基）_Y，_C0_N (乙基）（Cu-亞燒基）_Y，_C0_N (乙基）_Y，_CS_Y, _CS_N (CH3) -Y, _CS_亞燒基）_Y，-C^6-燒基，-Cu-齒代燒基，-CO-NH-Y，-CO-NH-Ck-亞燒 基-Y，-CO-N(CH3)-(C2_3_ 亞燒基）-〇-((^_3-燒基），-NH2, -C^6-亞燒基 _L，-SO2-苯 基，-SO2- (Cu-燒基），-C0-N (Ch-燒基）2 和-C0-N (C2_4-亞燒基-O-Cu-燒基）2， 或其中R4為五-或六-元雜芳族基團(tuán)，其包含1、2或3個(gè)各自獨(dú)立選自N、S和0的雜 原子，其中所述雜芳族基團(tuán)在任一可取代的原子上可任選另外被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)各自獨(dú) 立選自以下的基團(tuán)取代燒基，1?素，和Cp3- 1?代燒基， 其中 Y 為選自以下的基團(tuán)：-NH2, -NH(CH3)，-N(CH3) 2，-C^6-亞燒基-N(CH3) 2，-O-C1^-燒 基，-Ch-鹵代烷基，-0H，-N(乙基）2和-CV5-炔烴基（alkinyl)， 或其中Y為選自以下的基團(tuán)：四-、五-，六-或七-元單環(huán)完全飽和或部分不飽和雜 環(huán)，其包含1、2或3個(gè)各自獨(dú)立選自N、S和0的雜原子；五-或六-元單環(huán)雜芳族基團(tuán)，其 包含1、2或3個(gè)各自獨(dú)立選自N、S和0的雜原子；-C6_1(l-芳基和C3_ 6-環(huán)烷基， 或其中Y為8-至11-元雙環(huán)稠合的完全飽和、部分不飽和或芳族雜環(huán)，其包含1、2、3 或4個(gè)各自彼此獨(dú)立選自N、S和0的雜原子， 或其中Y為8-至11-元雙環(huán)完全飽和螺-雜環(huán)，其包含1、2或3個(gè)各自獨(dú)立選自N、S 和0的雜原子，條件是該螺-雜環(huán)包含至少一個(gè)N-原子且該雜環(huán)通過該N-原子直接連接 至所述分子， 或其中Y為六-或七-元完全飽和雜環(huán)，其包含1、2或3個(gè)各自獨(dú)立選自N、S和O的 雜原子，其通過另外的Cp3-亞烷基-單元橋接， 其中各Y可任選被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)基團(tuán)Z取代，所述基團(tuán)Z各自彼此獨(dú)立選自鹵 素，-氧代，〇H，-CN，-Ch5-燒基，-C1^-燒醇，-〇_C卜 3_燒基；四-、五-，六-或七-兀完全飽 和或部分不飽和雜環(huán)，其包含1、2或3個(gè)各自獨(dú)立選自N、S和O的雜原子；完全飽和或部 分不飽和C3_6-環(huán)烷基；五-至六-元雜芳族基團(tuán)，其包含1、2或3個(gè)各自獨(dú)立選自N、S和 O的雜原子；-C〇-(C卜3_燒基），-CHO, -CO-L，-C卜3_亞燒基-CO-L，_Ch_亞燒基-〇_C卜3-燒 基，-N(CH3)2 和-N(乙基）2， 其中各基團(tuán)Z可任選另外被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)基團(tuán)T取代，所述基團(tuán)T各自獨(dú)立選 自-氧代，〇H，1?素，-(V3-燒基，-O-Cu-燒基，-N(甲基）2, -N(乙基）2 ;5_至6_兀完全飽 和、部分不飽和或芳族雜環(huán)，其包含1或2個(gè)各自獨(dú)立選自N、0和S的雜原子；C3_6-環(huán)烷基 和 _CN， 其中各基團(tuán)T也可任選被選自以下的基團(tuán)取代：Cp3-燒基，齒素，OH，氧代和-O-Cp3-燒 基， 其中L表示5-或6-元完全飽和或部分不飽和雜環(huán)，其包含1或2個(gè)各自獨(dú)立選自N、0 和S的雜原子，所述雜環(huán)可任選被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立選自以下的基團(tuán)取代：甲基，鹵素， OH和-氧代， R5選自氫，CV6-烷基，C1^-鹵代烷基和-(C^4-亞烷基烷基）， 及上述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。
2.權(quán)利要求1的式1化合物，其中 R4 選自-CO-Y，-CO-N(CH3) -Y，-CO-N(CH3) (Cu-亞燒基）-Y，-CO-N (乙基）（Cu-亞燒 基）-Y，-CO-NH-Y 和-CO-NH-CV6-亞烷基-Y， R4為五-或六-元雜芳族基團(tuán)，其包含1、2或3個(gè)各自獨(dú)立選自N、S和O的雜原子，其 中所述雜芳族基團(tuán)在任一可取代的原子上可任選另外被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)各自獨(dú)立選自以 下的基團(tuán)取代-燒基，齒素，和Cp3-齒代燒基， 其中 Y 為選自以下的基團(tuán)：-NH2, -NH(CH3)，-N(CH3) 2，-C^6-亞燒基-N(CH3) 2，-O-C1^-燒 基，-C1^-鹵代烷基，-OH和-CV5-炔烴基， 或其中Y為選自以下的基團(tuán)：四-、五-，六-或七-元單環(huán)完全飽和或部分不飽和雜 環(huán)，其包含1、2或3個(gè)各自獨(dú)立選自N、S和O的雜原子；五-或六-元單環(huán)雜芳族基團(tuán)，其 包含1、2或3個(gè)各自獨(dú)立選自N、S和O的雜原子；-C6_1(l-芳基和C3_ 6-環(huán)烷基， 或其中Y為8-、9_、10-或11-元雙環(huán)稠合的完全飽和、部分不飽和或芳族雜環(huán)，其包含 1、2、3或4個(gè)各自彼此獨(dú)立選自N、S和O的雜原子， 或其中Y為8-、9_、10-或11-元雙環(huán)完全飽和螺-雜環(huán)，其包含1、2或3個(gè)各自獨(dú)立 選自N、S和O的雜原子，條件是該螺-雜環(huán)包含至少一個(gè)N-原子且該雜環(huán)通過該N-原子 直接連接至所述分子， 或其中Y為六-或七-元完全飽和雜環(huán)，其包含1、2或3個(gè)各自獨(dú)立選自N、S和O的 雜原子，其通過另外的Cp3-亞烷基-單元橋接， 其中各Y可任選被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)基團(tuán)Z取代，所述基團(tuán)Z各自彼此獨(dú)立選 自-F，-C1，-Br，-1，-氧代，OH， -CN，甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，叔丁基，戊 基，-CV5-燒醇，-〇_CH3, -〇-乙基，-〇-(正丙基），-〇-異丙基；四-、五-，六-或七-兀完全 飽和或部分不飽和雜環(huán)，其包含1、2或3個(gè)各自獨(dú)立選自N、S和O的雜原子；完全飽和或部 分不飽和C3_6-環(huán)烷基；五-至六-元雜芳族基團(tuán)，其包含1、2或3個(gè)各自獨(dú)立選自N、S和 O 的雜原子；-CO-甲基，-CO-乙基，-CO-丙基，-CHO，-CO-L，-C^3-亞燒基-CO-L，-C 1^-亞 烷基-O-C1^-烷基，-N(CH3)2 和-N(乙基）2， 其中各基團(tuán)Z可任選另外被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)基團(tuán)T取代，所述基團(tuán)T各自獨(dú)立選 自-氧代，0H，齒素，甲基，乙基，正丙基，異丙基，_0_甲基， _0_乙基，_0_ (正丙基），_〇_ (異 丙基），-N(甲基）2, -N(乙基）2 ;5_至6-元完全飽和、部分不飽和或芳族雜環(huán)，其包含1或 2個(gè)各自獨(dú)立選自N、0和S的雜原子；C3_6-環(huán)烷基和-CN， 其中L表示5-或6-元完全飽和或部分不飽和雜環(huán)，其包含1或2個(gè)各自獨(dú)立選自N、0 和S的雜原子，所述雜環(huán)可任選被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立選自以下的基團(tuán)取代：甲基，鹵素， OH和-氧代， 及上述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。
3. 權(quán)利要求1或2中任一項(xiàng)的式1化合物，其中 R1選自氫或甲基， 及上述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。
4. 權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)的式1化合物，其中 R2選自甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，叔丁基，環(huán)丙基，-亞甲基-〇-甲 基，-亞乙基-0-甲基， 及上述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。
5. 權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)的式1化合物，其中 R2選自甲基，異丙基，異丁基，環(huán)丙基，-亞乙基-〇-甲基， 及上述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。
6. 權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)的式1化合物，其中 R1為氫， 及上述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。
7. 權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)的式1化合物，其中 R2為甲基，異丙基或環(huán)丙基， 及上述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。
8. 權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)的式1化合物，其中 R2為甲基， 及上述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。
9. 權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)的式1化合物，其中 R3選自氫*，甲基，乙基，正丙基，異丙基，_F，-Cl，-Br，甲基，乙基，(正丙 基），-0-(異丙基），環(huán)丙基，-S-亞甲基-A，-A， 其中A為選自以下的基團(tuán)：-C〇-N(CH3)2，-CO-NH(CH3);五-或六-元雜芳基，其包含1、 2或3個(gè)各自獨(dú)立選自S、0和N的雜原子； 其中A可任選另外被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)各自獨(dú)立選自以下的基團(tuán)取代：甲基，乙基，丙 基或異丙基， 及上述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。
10. 權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)的式1化合物，其中 R3選自-Cl或甲基， 及上述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。
11. 權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)的式1化合物，其中 R5選自氫，甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，-亞甲基-O-甲基和-亞乙 基-0-甲基， 及上述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。
12. 權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)的式1化合物，其中 R5選自氫，甲基，異丁基和-亞乙基-〇-甲基， 及上述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。
13. 權(quán)利要求1至12中任一項(xiàng)的式1化合物，其中 R5為氫， 及上述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。
14. 權(quán)利要求1至13中任一項(xiàng)的式1化合物，其中 R4 選自-C0-Y，-CO-N(CH3) -Y，-CO-N(CH3) (Cu-亞燒基）-Y，-C0-N (乙基）（Cu-亞燒 基）-Y，-CO-NH-Y 和-CO-NH-CV6-亞烷基-Y， R4為五-或六-元雜芳族基團(tuán)，其包含1、2或3個(gè)各自獨(dú)立選自N、S和0的雜原子，其 中所述雜芳族基團(tuán)在任一可取代的原子上可任選另外被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)各自獨(dú)立選自以 下的基團(tuán)取代：甲基，乙基，正丙基，異丙基，F(xiàn)，Cl, Br,和-CF3, 其中Y為選自以下的基團(tuán)：-NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2，-C^6-亞烷基-N(CH3) 2，-0-甲 基，_〇_乙基，_〇_正丙基，_〇 _異丙基，甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，叔丁 基，-Ch-鹵代烷基，-OH 和-CH2 - -CHrt L J J 或其中Y為選自以下的基團(tuán)：四-、五-，六-或七-元單環(huán)完全飽和或部分不飽和雜 環(huán)，其包含1、2或3個(gè)各自獨(dú)立選自N、S和0的雜原子；五-或六-元單環(huán)雜芳族基團(tuán)，其 包含1、2或3個(gè)各自獨(dú)立選自N、S和0的雜原子；-C6_1(l-芳基和C3_ 6-環(huán)烷基， 或其中Y為8-、9_、10-或11-元雙環(huán)稠合的完全飽和、部分不飽和或芳族雜環(huán)，其包含 1、2、3或4個(gè)各自彼此獨(dú)立選自N、S和0的雜原子， 或其中Y為8-、9_、10-或11-元雙環(huán)完全飽和螺-雜環(huán)，其包含1、2或3個(gè)各自獨(dú)立 選自N、S和0的雜原子，條件是該螺-雜環(huán)包含至少一個(gè)N-原子且該雜環(huán)通過該N-原子 直接連接至所述分子， 或其中Y為六-或七-元完全飽和雜環(huán)，其包含1、2或3個(gè)各自獨(dú)立選自N、S和0的 雜原子，其通過另外的Cp3-亞烷基-單元橋接， 其中各Y可任選被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)基團(tuán)Z取代，所述基團(tuán)Z各自彼此獨(dú)立選 自-F，-C1，~Br，-1，-氧代，0H， -CN，甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，叔丁基，戊 基，-C^5-焼醇，-〇_CH3, -〇-乙基，-〇-(正丙基），-〇-異丙基；四-、五-，六-或七-兀完全 飽和或部分不飽和雜環(huán)，其包含1、2或3個(gè)各自獨(dú)立選自N、S和0的雜原子；完全飽和或部 分不飽和C3_6-環(huán)烷基；五-至六-元雜芳族基團(tuán)，其包含1、2或3個(gè)各自獨(dú)立選自N、S和 0 的雜原子；-CO-甲基，-CO-乙基，-CO-丙基，-CH0，-C0-L，-Cp3-亞焼基-C0-L，-C 1^-亞 烷基-O-C1^-烷基，-N(CH3)2 和-N(乙基）2， 其中各基團(tuán)Z可任選另外被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)基團(tuán)T取代，所述基團(tuán)T各自獨(dú)立選 自-氧代，0H，齒素，甲基，乙基，正丙基，異丙基，_0_甲基， _0_乙基，_0_ (正丙基），_〇_ (異 丙基），-N(甲基）2, -N(乙基）2, C3_6-環(huán)烷基，-CN ;5_至6-元完全飽和、部分不飽和或芳 族雜環(huán)，其包含1或2個(gè)各自獨(dú)立選自N、0和S的雜原子， 其中L表示5-或6-元完全飽和或部分不飽和雜環(huán)，其包含1或2個(gè)各自獨(dú)立選 自N、0和S的雜原子，所述雜環(huán)可任選被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立選自以下的基團(tuán)取代：甲 基，-Cl, -Br, _F，-OH 和-氧代， 及上述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。
15. 權(quán)利要求1至14中任一項(xiàng)的式1化合物，其中 R4 選自-CO-N (CH3) -Y，-CO-N (CH3) (Q_5-亞烷基）-Y， 其中Y為選自以下的基團(tuán)：-NH(CH3)，-N(CH3)2，-0-甲基，-CF 3，甲基，乙基，0H， 或其中Y為選自以下的基團(tuán)：四-、五-，六-或七-元單環(huán)完全飽和或部分不飽和雜 環(huán)，其包含1、2或3個(gè)各自獨(dú)立選自N、S和0的雜原子；五-或六-元單環(huán)雜芳族基團(tuán)，其 包含1、2或3個(gè)各自獨(dú)立選自N、S和0的雜原子；-C6_1(l-芳基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基和環(huán) 己基， 或其中Y為8-、9_、10-或11-元雙環(huán)稠合的完全飽和、部分不飽和或芳族雜環(huán)，其包含 1、2、3或4個(gè)各自彼此獨(dú)立選自N、S和0的雜原子， 或其中Y為8-、9_、10-或11-元雙環(huán)完全飽和螺-雜環(huán)，其包含1、2或3個(gè)各自獨(dú)立 選自N、S和0的雜原子，條件是該螺-雜環(huán)包含至少一個(gè)N-原子且該雜環(huán)通過該N-原子 直接連接至所述分子， 或其中Y為六-或七-元完全飽和雜環(huán)，其包含1、2或3個(gè)各自獨(dú)立選自N、S和0的 雜原子，其通過另外的-CH2-單元橋接， 其中各Y可任選被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)基團(tuán)Z取代，所述基團(tuán)Z各自彼此獨(dú)立選 自-F，-C1，-Br，-1，-氧代，0H， -CN，甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，叔丁基，戊 基，-CV5-燒醇，-〇_CH3, -〇-乙基，-〇-(正丙基），-〇-異丙基；四-、五-，六-或七-兀完全 飽和或部分不飽和雜環(huán)，其包含1、2或3個(gè)各自獨(dú)立選自N、S和0的雜原子；完全飽和或部 分不飽和C3_6-環(huán)烷基；五-至六-元雜芳族基團(tuán)，其包含1、2或3個(gè)各自獨(dú)立選自N、S和 0 的雜原子；-CO-甲基，-CO-乙基，-CO-丙基，-CH0，-C0-L，-C^3-亞燒基-C0-L，-C 1^-亞 烷基-O-C1^-烷基，-N(CH3)2 和-N(乙基）2， 其中各基團(tuán)Z可任選另外被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)基團(tuán)T取代，所述基團(tuán)T各自獨(dú)立選 自-氧代，0H，齒素，甲基，乙基，正丙基，異丙基，_0_甲基， _0_乙基，_0_ (正丙基），_〇_ (異 丙基），-N(甲基）2, -N(乙基）2, C3_6-環(huán)烷基，-CN ;5_至6-元完全飽和、部分不飽和或芳 族雜環(huán)，其包含1或2個(gè)各自獨(dú)立選自N、0和S的雜原子， 其中L表示5-或6-元完全飽和或部分不飽和雜環(huán)，其包含1或2個(gè)各自獨(dú)立選 自N、0和S的雜原子，所述雜環(huán)可任選被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立選自以下的基團(tuán)取代：甲 基，-Cl, -Br, _F，-OH 和-氧代， 及上述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。
16. 權(quán)利要求1至14中任一項(xiàng)的式1化合物，其中 R4 選自-CO-NH-Y 或-CO-NH-CV6-亞烷基-Y， 其中Y為選自以下的基團(tuán)：-NH(CH3)，-N(CH3)2，-0-甲基，-CF 3，甲基，乙基，-0H， 或其中Y為選自以下的基團(tuán)：四-、五-，六-或七-元單環(huán)完全飽和或部分不飽和雜 環(huán)，其包含1、2或3個(gè)各自獨(dú)立選自N、S和0的雜原子；五-或六-元單環(huán)雜芳族基團(tuán)，其 包含1、2或3個(gè)各自獨(dú)立選自N、S和0的雜原子；-C6_1(l-芳基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基和環(huán) 己基， 或其中Y為8-、9_、10-或11-元雙環(huán)稠合的完全飽和、部分不飽和或芳族雜環(huán)，其包含 1、2、3或4個(gè)各自彼此獨(dú)立選自N、S和0的雜原子， 或其中Y為8-、9_、10-或11-元雙環(huán)完全飽和螺-雜環(huán)，其包含1、2或3個(gè)各自獨(dú)立 選自N、S和0的雜原子，條件是該螺-雜環(huán)包含至少一個(gè)N-原子且該雜環(huán)通過該N-原子 直接連接至所述分子， 或其中Y為六-或七-元完全飽和雜環(huán)，其包含1、2或3個(gè)各自獨(dú)立選自N、S和0的 雜原子，其通過另外的-CH2-單元橋接， 其中各Y可任選被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)基團(tuán)Z取代，所述基團(tuán)Z各自彼此獨(dú)立選 自-F，-C1，-Br，-1，-氧代，0H， -CN，甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，叔丁基，戊 基，-CV5-燒醇，-〇_CH3, -〇-乙基，-〇-(正丙基），-〇-異丙基；四-、五-，六-或七-兀完全 飽和或部分不飽和雜環(huán)，其包含1、2或3個(gè)各自獨(dú)立選自N、S和0的雜原子；完全飽和或部 分不飽和C3_6-環(huán)烷基；五-至六-元雜芳族基團(tuán)，其包含1、2或3個(gè)各自獨(dú)立選自N、S和 0 的雜原子；-CO-甲基，-CO-乙基，-CO-丙基，-CH0，-C0-L，-C^3-亞燒基-C0-L，-C 1^-亞 烷基-O-C1^-烷基，-N(CH3)2 和-N(乙基）2， 其中各基團(tuán)Z可任選另外被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)基團(tuán)T取代，所述基團(tuán)T各自獨(dú)立選 自-氧代，0H，齒素，甲基，乙基，正丙基，異丙基，_0_甲基， _0_乙基，_0_ (正丙基），_〇_ (異 丙基），-N(甲基）2, -N(乙基）2, C3_6-環(huán)烷基，-CN ;5_至6-元完全飽和、部分不飽和或芳 族雜環(huán)，其包含1或2個(gè)各自獨(dú)立選自N、0和S的雜原子， 其中L表示5-或6-元完全飽和或部分不飽和雜環(huán)，其包含1或2個(gè)各自獨(dú)立選 自N、0和S的雜原子，所述雜環(huán)可任選被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立選自以下的基團(tuán)取代：甲 基，-Cl, -Br, _F，-OH 和-氧代， 及上述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。
17.權(quán)利要求1至14中任一項(xiàng)的式1化合物，其中 R4 選自-CO-Y， 其中Y為選自以下的基團(tuán)：-NH(CH3)，-N(CH3)2，-0-甲基，-CF 3，甲基，乙基，-0H， 或其中Y為選自以下的基團(tuán)：四-、五-，六-或七-元單環(huán)完全飽和或部分不飽和雜 環(huán)，其包含1、2或3個(gè)各自獨(dú)立選自N、S和0的雜原子；五-或六-元單環(huán)雜芳族基團(tuán)，其 包含1、2或3個(gè)各自獨(dú)立選自N、S和0的雜原子；-C6_1(l-芳基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基和環(huán) 己基， 或其中Y為8-、9_、10-或11-元雙環(huán)稠合的完全飽和、部分不飽和或芳族雜環(huán)，其包含 1、2、3或4個(gè)各自彼此獨(dú)立選自N、S和0的雜原子， 或其中Y為8-、9_、10-或11-元雙環(huán)完全飽和螺-雜環(huán)，其包含1、2或3個(gè)各自獨(dú)立 選自N、S和0的雜原子，條件是該螺-雜環(huán)包含至少一個(gè)N-原子且該雜環(huán)通過該N-原子 直接連接至所述分子， 或其中Y為六-或七-元完全飽和雜環(huán)，其包含1、2或3個(gè)各自獨(dú)立選自N、S和O的 雜原子，其通過另外的-CH2-單元橋接， 其中各Y可任選被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)基團(tuán)Z取代，所述基團(tuán)Z各自彼此獨(dú)立選 自-F，-C1，-Br，-1，-氧代，OH， -CN，甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，叔丁基，戊 基，-CV5-燒醇，-〇_CH3, -〇-乙基，-〇-(正丙基），-〇-異丙基；四-、五-，六-或七-兀完全 飽和或部分不飽和雜環(huán)，其包含1、2或3個(gè)各自獨(dú)立選自N、S和0的雜原子；完全飽和或部 分不飽和C3_6-環(huán)烷基；五-至六-元雜芳族基團(tuán)，其包含1、2或3個(gè)各自獨(dú)立選自N、S和 0 的雜原子；-CO-甲基，-CO-乙基，-CO-丙基，-CH0，-C0-L，-C^3-亞燒基-C0-L，-C 1^-亞 烷基-O-C1^-烷基，-N(CH3)2 和-N(乙基）2， 其中各基團(tuán)Z可任選另外被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)基團(tuán)T取代，所述基團(tuán)T各自獨(dú)立選 自-氧代，0H，齒素，甲基，乙基，正丙基，異丙基，_0_甲基， _0_乙基，_0_ (正丙基），_〇_ (異 丙基），-N(甲基）2, -N(乙基）2, C3_6-環(huán)烷基，-CN ;5_至6-元完全飽和、部分不飽和或芳 族雜環(huán)，其包含1或2個(gè)各自獨(dú)立選自N、0和S的雜原子， 其中L表示5-或6-元完全飽和或部分不飽和雜環(huán)，其包含1或2個(gè)各自獨(dú)立選 自N、0和S的雜原子，所述雜環(huán)可任選被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立選自以下的基團(tuán)取代：甲 基，-Cl, -Br, _F，-OH 和-氧代， 及上述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。
18. 權(quán)利要求1至14中任一項(xiàng)的式1化合物， 其中 R4為五-或六-元雜芳族基團(tuán)，其包含1、2或3個(gè)各自獨(dú)立選自N、S和0的雜原子，其 中所述雜芳族基團(tuán)在任一可取代的原子上可任選另外被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)各自獨(dú)立選自以 下的基團(tuán)取代：甲基，乙基，F(xiàn)，Cl，Br,和-CF3，及上述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。
19. 權(quán)利要求1至14中任一項(xiàng)的式1化合物， 其中R4為^二唑基團(tuán)，該基團(tuán)可任選被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)各自獨(dú)立選自以下的基團(tuán)取 代：甲基，乙基，F(xiàn)，Cl JP-CF3 及上述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。
20. 權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)的式1化合物，其選自





9 及上述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。
21. 權(quán)利要求1至20中任一項(xiàng)的式1化合物在制備用于治療疾病的藥物中的用途，所 述疾病可通過抑制Syk酶來治療。
22. 權(quán)利要求1至20中任一項(xiàng)的式1化合物在制備用于治療選自以下的疾病的藥物 中的用途：過敏性鼻炎、哮喘、COPD、成人呼吸窘迫綜合征、支氣管炎、B細(xì)胞淋巴瘤、皮炎及 接觸性皮炎、過敏性皮炎、過敏性鼻炎結(jié)膜炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、抗磷脂綜合征、伯格氏病、 埃文斯綜合征、潰瘍性結(jié)腸炎、基于過敏性抗體的腎小球腎炎、粒細(xì)胞減少癥、古德帕斯丘 綜合征、肝炎、亨-舍紫癜、超敏性血管炎、免疫溶血性貧血、自身免疫溶血性貧血、特發(fā)性 血小板減少性紫癜、川崎綜合征、過敏性結(jié)膜炎、紅斑狼瘡、被囊細(xì)胞淋巴瘤、嗜中性球減少 癥、非家族性側(cè)索硬化、動(dòng)脈粥樣硬化、節(jié)段性回腸炎、多發(fā)性硬化、重癥肌無力、骨質(zhì)疏松 癥、溶骨疾病、骨質(zhì)減少、牛皮癬、舍格倫綜合征、硬皮病、T細(xì)胞淋巴瘤、蕁麻疹/血管性水 腫、韋格納肉芽腫病及腹腔疾病。
23. 權(quán)利要求1至20中任一項(xiàng)的式1化合物在制備用于治療選自以下疾病的藥物中的 用途：哮喘、COPD、過敏性鼻炎、成人呼吸窘迫綜合征、支氣管炎、過敏性皮炎、接觸性皮炎、 特發(fā)性血小板減少性紫癜、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及過敏性鼻炎結(jié)膜炎。
24. 權(quán)利要求1至20中任一項(xiàng)的化合物在制備用于治療選自以下疾病的藥物中的用 途：哮喘、C0PD、過敏性鼻炎、過敏性皮炎及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。
25. 藥物制劑，其特征在于其含有一或多種權(quán)利要求1至20中任一項(xiàng)的式1化合物。
26. 藥物制劑，其特征在于其含有一或多種權(quán)利要求1至20中任一項(xiàng)的式1化合物以 及選自以下的活性物質(zhì)：抗膽堿能藥、P模擬劑、皮質(zhì)類固醇、TOE4抑制劑、EGFR抑制劑、 LTD4拮抗劑、CCR3抑制劑、iNOS抑制劑、CRTH2拮抗劑及HMG-CoA還原酶抑制劑。
27. 式Z的中間體化合物
其中R3, R4和R5如權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所定義， 及上述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。
28. 式§的中間體化合物
其中R1，R2, R3和R5如權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所定義，及上述化合物的藥學(xué)上可接受 的鹽。
29. 式邊的中間體化合物
其中R1，R2, R4和R5如權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所定義，及上述化合物的藥學(xué)上可接受 的鹽。
【文檔編號(hào)】C07D409/14GK104334553SQ201380026741
【公開日】2015年2月4日 申請(qǐng)日期:2013年4月19日 優(yōu)先權(quán)日:2012年4月20日
【發(fā)明者】G·達(dá)曼, H·多林格, C·納姆, D·菲根, M·霍夫曼, D·J·蘭姆, J·克林西克, A·施納普 申請(qǐng)人:勃林格殷格翰國(guó)際有限公司