4-烷酰基氨基-3-吡唑啉酮衍生物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供一種增強(qiáng)紅細(xì)胞生成素的產(chǎn)生的化合物。本發(fā)明提供一種式(1)表示的化合物或類似物。(在通式(1)中，R1表示-Q1、-Q1-X-Q2或-Q1-X-Q2-Y-Q3；Q1表示單環(huán)或雙環(huán)芳族雜環(huán)基；Q2和Q3各自表示芳族烴環(huán)基團(tuán)或單環(huán)芳族雜環(huán)基；X表示-CONH-、-CONHCH2-、-CH2OCH2-、-NHCH2CH2-等；Y表示單鍵、-O-、-(CH2)n-或-O-(CH2)n-；m和n各自表示1-3的整數(shù)；R2表示H或烷基；和R3表示H、烷氧基羰基、羧基、芳族烴環(huán)基團(tuán)或單環(huán)芳族雜環(huán)基)。
【專利說明】4-烷酰基氨基-3-吡唑啉酮衍生物

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及具有紅細(xì)胞生成素產(chǎn)生-增強(qiáng)活性的低分子量化合物。

【背景技術(shù)】
[0002] 紅細(xì)胞生成素（下文中縮寫為EP0)為紅細(xì)胞造血必要的糖蛋白激素。其通常由 腎分泌，并且通過對存在于骨髓中的紅細(xì)胞干細(xì)胞起作用，促進(jìn)紅細(xì)胞的產(chǎn)生。在呈現(xiàn)內(nèi)在 EPO產(chǎn)生下降的疾?。ɡ缏阅I衰竭）中，由于紅細(xì)胞產(chǎn)生降低和呈現(xiàn)貧血的癥狀，所以 使用基因-重組體人EP0,以替代療法的形式提供治療。然而，該基因-重組體人EPO已顯 示具有缺點(diǎn)，例如為生物制備物，并且伴隨昂貴的健康護(hù)理成本，由于為注射劑并且具有抗 原性，其具有差的便利性。
[0003] 另一方面，例如，在4-位被羧基取代的吡唑衍生物（參見非專利文件1)、在4-位 被芳族雜環(huán)基取代的3-吡唑啉酮衍生物（參見專利文件1-6)和4, 5-稠合3-吡唑啉酮衍 生物（專利文件7)已知為低分子量EPO誘導(dǎo)物。在4-位被烷酰基氨基取代的3-吡唑啉 酮衍生物尚未知。
[0004] 引用列表 專利文件 專利文件1 :德國專利申請公布10 2007 044 032 專利文件2 :美國專利申請公布2009/0269420 專利文件3 :美國專利申請公布2010/0035906 專利文件4 :美國專利申請公布2010/0093803 專利文件5 :美國專利申請公布2010/0305085 專利文件6 :美國專利申請公布2011/0294788 專利文件7 :美國專利申請公布2011/0301148 非專利文件 非專利文件 I :Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，2006，第 16 卷，第 5687-5690 頁。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的技術(shù)問題 本發(fā)明的發(fā)明人進(jìn)行研究，為了提供具有優(yōu)良的EPO生產(chǎn)-增強(qiáng)活性并且可用于治療 由降低的EPO引起的疾病的新的低分子量化合物的目的，和為了提供含有所述化合物的藥 物的目的。
[0006] 解決問題的手段 為了解決前述問題，本發(fā)明的發(fā)明人發(fā)現(xiàn)具有4-烷?；被?3-吡唑啉酮結(jié)構(gòu)的新的 化合物具有優(yōu)良的EPO產(chǎn)生-增強(qiáng)活性，并且它們有效用于治療由降低的EPO引起的疾病， 從而導(dǎo)致完成本發(fā)明。
[0007] 根據(jù)本發(fā)明，提供以下通式（1)表示的新的4-烷?；被?3-吡唑啉酮化合物或 其藥理學(xué)可接受的鹽（下文中統(tǒng)稱為本發(fā)明的化合物）。
[0008] 具體地，本發(fā)明提供： (1) 由以下通式（1)表示的化合物或其藥理學(xué)可接受的鹽：

【權(quán)利要求】
1. 由以下通式（1)表示的化合物或其藥理學(xué)可接受的鹽： [式1]
其中 R1 表不由-Q1、_Q1_X_Q2 或-Q1_X_Q2_Y_Q3 表不的基團(tuán)； Q1表示可具有1個(gè)或2個(gè)獨(dú)立地選自取代基α的取代基的單環(huán)或雙環(huán)芳族雜環(huán)基； 取代基α表示由齒素原子、C1-C6烷基、齒代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C7環(huán)烷基和 4元至7元雜環(huán)燒基組成的組； Q2表示可具有1個(gè)或2個(gè)獨(dú)立地選自取代基β的取代基的芳族烴環(huán)基團(tuán)，或可具有1 個(gè)或2個(gè)獨(dú)立地選自取代基β的取代基的單環(huán)芳族雜環(huán)基； 取代基β表示由齒素原子、C1-C6烷基、齒代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C7環(huán)烷基和 氰基組成的組； Q3表示可具有1個(gè)或2個(gè)獨(dú)立地選自取代基γ的取代基的芳族烴環(huán)基團(tuán)，或可具有1 個(gè)或2個(gè)獨(dú)立地選自取代基γ的取代基的單環(huán)芳族雜環(huán)基； 取代基Y表示由齒素原子、C1-C6烷基、齒代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C7環(huán)烷基和 氰基組成的組； X表示單鍵、-(CH2)n-、-CH=CH-、-CONH-、-NHCO-、-CONHCH2'-NHCOCH2'-CH2NHCO-'-CH2 CONH-、-SO2NH-、-CH2OCH2-或-NHCH2CH2-; Y表不單鍵、_〇_、-(CH2)n-或-〇-(CH2) n-;m和η各自獨(dú)立地表示1-3的整數(shù)； R2表示氫原子或C1-C6烷基；和 R3表示氫原子、C1-C6烷氧基羰基、羧基、芳族烴環(huán)基團(tuán)或單環(huán)芳族雜環(huán)基。
2. 權(quán)利要求1的化合物或其藥理學(xué)可接受的鹽，其中R2為氫原子或甲基。
3. 權(quán)利要求1或2的化合物或其藥理學(xué)可接受的鹽，其中R3為氫原子、甲氧基羰基、 乙氧基撰基、丙氧基撰基、叔丁氧基撰基、竣基、苯基或批陡基。
4. 權(quán)利要求1或2的化合物或其藥理學(xué)可接受的鹽，其中R3為氫原子、叔丁氧基羰基 或羧基。
5. 權(quán)利要求1或2的化合物或其藥理學(xué)可接受的鹽，其中R3為氫原子。
6. 權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的化合物或其藥理學(xué)可接受的鹽，其中m為1或2。
7. 權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的化合物或其藥理學(xué)可接受的鹽，其中 R1為由-Q1表示的基團(tuán)，和 Q1為可具有1個(gè)或2個(gè)獨(dú)立地選自取代基α的取代基的吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪 基、喹啉基、異喹啉基或喹唑啉基。
8. 權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的化合物或其藥理學(xué)可接受的鹽，其中 R1為由-Q1表示的基團(tuán)，和 Q1為可具有1個(gè)或2個(gè)獨(dú)立地選自取代基α的取代基的吡啶基或嘧啶基。
9. 權(quán)利要求7或8的化合物或其藥理學(xué)可接受的鹽，其中所述取代基α為由氟原子、 氯原子、溴原子、甲基、甲氧基、嗎啉基和哌啶基組成的組。
10. 權(quán)利要求7或8的化合物或其藥理學(xué)可接受的鹽，其中所述取代基α為由嗎啉基 和哌啶基組成的組。
11. 權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的化合物或其藥理學(xué)可接受的鹽，其中 R1為由-Q1-X-Q2或-Q1-X-Q2_Y_Q3表不的基團(tuán)，和 Q1為可具有1個(gè)或2個(gè)獨(dú)立地選自取代基α的取代基的吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪 基、喹啉基、異喹啉基或喹唑啉基。
12. 權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的化合物或其藥理學(xué)可接受的鹽，其中 R1為由-Q1-X-Q2或-Q1-X-Q2_Y_Q3表不的基團(tuán)，和 Q1為可具有1個(gè)或2個(gè)獨(dú)立地選自取代基α的取代基的吡啶基或嘧啶基。
13. 權(quán)利要求11或12的化合物或其藥理學(xué)可接受的鹽，其中所述取代基α為由氟原 子、氯原子、甲基和甲氧基組成的組。
14. 權(quán)利要求11-13中任一項(xiàng)的化合物或其藥理學(xué)可接受的鹽，其中Q2為可具有1個(gè) 或2個(gè)獨(dú)立地選自取代基β的取代基的苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基。
15. 權(quán)利要求11-13中任一項(xiàng)的化合物或其藥理學(xué)可接受的鹽，其中Q2為可具有1個(gè) 或2個(gè)獨(dú)立地選自取代基β的取代基的苯基或吡啶基。
16. 權(quán)利要求14或15的化合物或其藥理學(xué)可接受的鹽，其中所述取代基β為由氟原 子、氯原子、溴原子、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、三氟甲基、環(huán) 己基和氰基組成的組。
17. 權(quán)利要求14或15的化合物或其藥理學(xué)可接受的鹽，其中所述取代基β為由氯原 子、溴原子、叔丁基、三氟甲基和環(huán)己基組成的組。
18. 權(quán)利要求11-17中任一項(xiàng)的化合物或其藥理學(xué)可接受的鹽，其中X為-CH2-、-CH2CH 2_、-CH=CH-、-CONH-、-CONHCH2-、-CH2OCH2-或-NHCH2CH2-。
19. 權(quán)利要求11-17中任一項(xiàng)的化合物或其藥理學(xué)可接受的鹽，其中X為-CH2-、-CH2CH 2_、-CONH-、-CONHCH2-或-CH2OCH2-O
20. 權(quán)利要求11-19中任一項(xiàng)的化合物或其藥理學(xué)可接受的鹽，其中 R1為由-Q1-X-Q2-Y-Q3表示的基團(tuán)，和 Q3為可具有1個(gè)或2個(gè)獨(dú)立地選自取代基γ的取代基的苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基 或噠嗪基。
21. 權(quán)利要求11-19中任一項(xiàng)的化合物或其藥理學(xué)可接受的鹽，其中 R1為由-Q1-X-Q2-Y-Q3表示的基團(tuán)，和 Q3為可具有1個(gè)或2個(gè)獨(dú)立地選自取代基γ的取代基的苯基或吡啶基。
22. 權(quán)利要求20或21的化合物或其藥理學(xué)可接受的鹽，其中所述取代基γ為由氟原 子、氯原子、溴原子、甲基、乙基、丙基、異丙基、三氟甲基和氰基組成的組。
23. 權(quán)利要求20或21的化合物或其藥理學(xué)可接受的鹽，其中所述取代基γ為由氯原 子、溴原子、三氟甲基和氰基組成的組。
24. 權(quán)利要求11-23中任一項(xiàng)的化合物或其藥理學(xué)可接受的鹽，其中Y為單鍵或-0-。
25. 權(quán)利要求1的化合物或其藥理學(xué)可接受的鹽，其選自以下： 6-(4-乙酰氨基-5-氧代-2, 5-二氫-IH-吡唑-1-基）-N-(4-環(huán)己基苯基）煙酰胺， 6- (4-乙酰氨基-5-氧代-2, 5-二氫-IH-吡唑-1-基）-N- (4-叔丁基苯基）煙酰胺， 6- (4-乙酰氨基-5-氧代-2, 5-二氫-IH-吡唑-1-基）-N- (3-叔丁基苯基）煙酰胺， 6-(4-乙酰氨基-5-氧代-2, 5-二氫-IH-吡唑-1-基）-N-[4-(三氟甲基）苯基]煙 酰胺， 6-(4-乙酰氨基-5-氧代-2, 5-二氫-IH-吡唑-1-基）-N-(4-氯苯基）煙酰胺， N-[2-(6-嗎啉-4-基嘧啶-4-基）-3-氧代-2, 3-二氫-IH-吡唑-4-基]乙酰胺， N-[3-氧代-2-(6-哌啶-1-基嘧啶-4-基）-2, 3-二氫-IH-吡唑-4-基]乙酰胺， N-(2-{5-[(芐氧基）甲基]吡啶-2-基}-3-氧代-2, 3-二氫-IH-吡唑-4-基）乙酰 胺， N-(3-氧代-2-{6-[(2-苯基乙基）氨基]嘧啶-4-基}-2, 3-二氫-IH-吡唑-4-基） 乙酰胺， N-(2-{4-[(芐氧基）甲基]吡啶-2-基}-3-氧代-2, 3-二氫-IH-吡唑-4-基）乙酰 胺， 6- (4-乙酰氨基-5-氧代-2, 5-二氫-IH-吡唑-1-基）-N-(聯(lián)苯-3-基甲基）煙酰 胺， 6- (4-乙酰氨基-5-氧代-2, 5-二氫-IH-吡唑-1-基）-N- [ (2' -氰基聯(lián)苯-4-基甲 基）]煙酰胺， N- [2- (5- {[ (2' -氰基聯(lián)苯_4_基）甲氧基]甲基}批陡-2-基）_3_氧代-2, 3-二 氫-IH-吡唑-4-基]乙酰胺， ^(2-{5-[(聯(lián)苯-4-基甲氧基）甲基]吡啶-2-基}-3-氧代-2,3-二氫-1!1-吡 唑-4-基）乙酰胺， N- (2_ {5_ [(聯(lián)苯_3_基甲氧基）甲基]批陡_2_基} _3_氧代_2, 3_二氧-IH-批 唑-4-基）乙酰胺， 6- (4-乙酰氨基-3-甲基-5-氧代-2, 5-二氫-IH-吡唑-1-基）-N- [4-(三氟甲基） 苯基]煙酰胺， 6- (4-乙酰氨基-3-甲基-5-氧代-2, 5-二氫-IH-吡唑-1-基）-N- (4-氯苯基）煙酰 胺， 6- (4-乙酰氨基-3-甲基-5-氧代-2, 5-二氫-IH-吡唑-1-基）-N- (4-溴苯基）煙酰 胺， 6- (4-乙酰氨基-3-甲基-5-氧代-2, 5-二氫-IH-吡唑-1-基）-N- (4-叔丁基苯基） 煙酰胺， 6- (4-乙酰氨基-3-甲基-5-氧代-2, 5-二氫-IH-吡唑-1-基）-N- (6-苯基吡 啶-3-基）煙酰胺， N-[2-(5-{[(2'_氰基聯(lián)苯-4-基）甲氧基]甲基}吡啶-2-基）-5-甲基-3-氧 代-2, 3-二氫-IH-吡唑-4-基]乙酰胺， 4_ [ (5-甲基-3-氧代-2- {5- [ (6-苯基吡啶-3-基）氨基甲?；鵠吡啶-2-基} -2, 3-二 氫-IH-吡唑-4-基）氨基]-4-氧代丁酸叔丁酯， 4_[(5_甲基-3-氧代-2-{5-[(6-苯基吡啶基-3-基）氨基甲?；鵠吡 啶-2-基} _2, 3-二氫-IH-吡唑-4-基）氨基]-4-氧代丁酸， ^{5-甲基-3-氧代-2-[5-({[4-(三氟甲基）芐基]氧基}甲基）批啶-2-基]-2,3-二 氫-IH-吡唑-4-基}乙酰胺， N-(5-甲基-3-氧代-2-{5-[4-(三氟甲基）芐基]吡啶-2-基}-2, 3-二氫-IH-吡 唑-4-基）乙酰胺， N-[5-甲基-3-氧代-2-(5-{2-[4-(三氟甲基）苯基]乙基}吡啶-2-基）-2,3-二 氫-IH-吡唑-4-基]乙酰胺，和 N-[5-甲基-3-氧代-2-(5-{(E)-2-[4-(三氟甲基）苯基]乙烯基}吡 啶-2-基）_2, 3-二氫-IH-吡唑-4-基]乙酰胺。
26.權(quán)利要求1的化合物或其藥理學(xué)可接受的鹽，其選自以下： 6-(4-乙酰氨基-5-氧代-2, 5-二氫-IH-吡唑-1-基）-N-(4-環(huán)己基苯基）煙酰胺， 6- (4-乙酰氨基-5-氧代-2, 5-二氫-IH-吡唑-1-基）-N- (4-叔丁基苯基）煙酰胺， 6- (4-乙酰氨基-5-氧代-2, 5-二氫-IH-吡唑-1-基）-N- (3-叔丁基苯基）煙酰胺， 6-(4-乙酰氨基-5-氧代-2, 5-二氫-IH-吡唑-1-基）-N-[4-(三氟甲基）苯基]煙 酰胺， 6-(4-乙酰氨基-5-氧代-2, 5-二氫-IH-吡唑-1-基）-N-(4-氯苯基）煙酰胺， N-[2-(6-嗎啉-4-基嘧啶-4-基）-3-氧代-2, 3-二氫-IH-吡唑-4-基]乙酰胺， N-[3-氧代-2-(6-哌啶-1-基嘧啶-4-基）-2, 3-二氫-IH-吡唑-4-基]乙酰胺， N-(2-{5-[(芐氧基）甲基]吡啶-2-基}-3-氧代-2, 3-二氫-IH-吡唑-4-基）乙酰 胺， ^(2-{4-[(芐氧基）甲基]吡啶-2-基}-3-氧代-2,3-二氫-1!1-吡唑-4-基）乙酰 胺， 6- (4-乙酰氨基-5-氧代-2, 5-二氫-IH-吡唑-1-基）-N-(聯(lián)苯-3-基甲基）煙酰 胺， N- [2- (5- {[ (2' -氰基聯(lián)苯_4_基）甲氧基]甲基}批陡-2-基）_3_氧代-2, 3-二 氫-IH-吡唑-4-基]乙酰胺， ^(2-{5-[(聯(lián)苯-4-基甲氧基）甲基]吡啶-2-基}-3-氧代-2,3-二氫-1!1-吡 唑-4-基）乙酰胺， N- (2_ {5_ [(聯(lián)苯_3_基甲氧基）甲基]批陡_2_基} _3_氧代_2, 3_二氧-IH-批 唑-4-基）乙酰胺， 6- (4-乙酰氨基-3-甲基-5-氧代-2, 5-二氫-IH-吡唑-1-基）-N- (4-叔丁基苯基） 煙酰胺， N-[2-(5-{[(2'_氰基聯(lián)苯-4-基）甲氧基]甲基}吡啶-2-基）-5-甲基-3-氧 代-2, 3-二氫-IH-吡唑-4-基]乙酰胺， N- {5-甲基-3-氧代-2- [5- ({[4-(三氟甲基）芐基]氧基}甲基）批啶-2-基]-2, 3-二 氫-IH-吡唑-4-基}乙酰胺， N-(5-甲基-3-氧代-2-{5-[4-(三氟甲基）芐基]吡啶-2-基}-2, 3-二氫-IH-吡 唑-4-基）乙酰胺，和 N-[5-甲基-3-氧代-2-(5-{2-[4-(三氟甲基）苯基]乙基}吡啶-2-基）-2,3-二 氫-IH-吡唑-4-基]乙酰胺。
27. -種藥物組合物，所述組合物含有權(quán)利要求1-26中任一項(xiàng)的化合物或其藥理學(xué) 可接受的鹽作為活性成分。
28. 權(quán)利要求27的藥物組合物，用于預(yù)防和/或治療貧血。
29. 權(quán)利要求27的藥物組合物，用于產(chǎn)生紅細(xì)胞生成素。
30. 權(quán)利要求1-26中任一項(xiàng)的化合物或其藥理學(xué)可接受的鹽用于生產(chǎn)藥物的用途。
31. 權(quán)利要求30的用途，其中所述藥物為用于預(yù)防和/或治療貧血的藥物。
32. -種用于產(chǎn)生紅細(xì)胞生成素的方法，所述方法包括：對人給予藥理學(xué)有效量的權(quán) 利要求1-26中任一項(xiàng)的化合物或其藥理學(xué)可接受的鹽。
33. -種用于預(yù)防和/或治療疾病的方法，所述方法包括：對人給予藥理學(xué)有效量的 權(quán)利要求1-26中任一項(xiàng)的化合物或其藥理學(xué)可接受的鹽。
34. 權(quán)利要求33的方法，其中所述疾病為貧血。
35. 權(quán)利要求1-26中任一項(xiàng)的化合物或其藥理學(xué)可接受的鹽，用于治療或預(yù)防疾病 的方法。
36. 權(quán)利要求35的化合物或其藥理學(xué)可接受的鹽，其中所述疾病為貧血。
【文檔編號】C07D401/14GK104321318SQ201380028513
【公開日】2015年1月28日 申請日期:2013年3月29日 優(yōu)先權(quán)日:2012年3月30日
【發(fā)明者】坂本篤信, 田中直樹, 福田剛 申請人:第一三共株式會社