用于治療干眼和其他粘膜疾病的具有鈉通道阻斷活性的樹(shù)狀聚體樣氨基酰胺的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了式II所示的鈉通道阻斷劑，其中結(jié)構(gòu)變量在本文中限定。本發(fā)明還包括使用本發(fā)明之鈉通道阻斷劑的多種組合物、組合和治療方法。本發(fā)明的一個(gè)目的是提供與已知化合物相比更強(qiáng)效和/或從粘膜表面(例如，眼表面)吸收得更慢和/或更不可逆的化合物。特別地，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供依賴于再水化粘膜表面的治療方法。
【專利說(shuō)明】用于治療干眼和其他粘膜疾病的具有鈉通道阻斷活性的樹(shù) 狀聚體樣氨基酰胺
[0001] 繼續(xù)申請(qǐng)信息
[0002] 本申請(qǐng)要求于2012年5月29日提交的臨時(shí)申請(qǐng)序列號(hào)61/652,481之申請(qǐng)日的 權(quán)益，其通過(guò)引用整體并入本文。
[0003] 發(fā)明背景

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0004] 本發(fā)明涉及鈉通道阻斷劑。本發(fā)明還包括使用本發(fā)明的這些鈉通道阻斷劑及其可 用作鈉通道阻斷劑的可藥用鹽形式、包含它們的組合物進(jìn)行治療的多種方法以及它們的用 途和制備它們的方法，治療方法包括但不限于治療干眼、舍格倫?。⊿jogren's disease)相 關(guān)的干眼、促進(jìn)眼水化、促進(jìn)角膜水化和治療其他粘膜病。本發(fā)明涉及用于治療干眼的新化 合物，特別地包括（2R，2' R)_N，Ν' -(3, 3' _(2_ (4-(4-(3-(3, 5-二氨基 _6_ 氯批嗪 _2_ 撰 基）胍基）丁基）苯氧基）乙基氮烷二基）雙（丙烷-3，1-二基））雙（2-氨基-6-胍基 己酰胺）及其可用作鈉通道阻斷劑的可藥用鹽形式、包含它們的組合物以及它們的用途和 制備它們的方法，治療方法包括但不限于治療干眼、舍格倫病相關(guān)的干眼、促進(jìn)眼水化、促 進(jìn)角膜水化和治療其他粘膜病。

【背景技術(shù)】
[0005] 在環(huán)境和身體之間的交界面的粘膜上皮細(xì)胞已經(jīng)進(jìn)化出了多種"先天防御"，即 保護(hù)機(jī)制。這些先天防御的主要功能是清理這些表面的微生物、顆粒和其他外來(lái)物質(zhì)。這 個(gè)過(guò)程需要液體層的存在來(lái)促使這些微生物、顆粒和其他外來(lái)物質(zhì)從身體離開(kāi)，以避免微 生物定殖和/或組織損傷。通常，粘膜表面上液體層的量反映了上皮細(xì)胞液體分泌和上 皮液體吸收之間的平衡，所述上皮液體分泌通常反映了與水（和陽(yáng)離子反離子（cation counter-ion))偶聯(lián)的陰離子（Cr和/或HC(V)分泌，所述上皮液體吸收通常反映與水和 反陰離子（Cl_和/或HC(V)偶聯(lián)的Na +吸收。粘膜表面的許多疾病是由這些粘膜表面上 保護(hù)性液體太少引起的，而粘膜表面上保護(hù)性液體太少是由分泌（太少）與吸收（相對(duì)太 多）之間的失衡造成的。表征多種粘膜功能障礙的關(guān)鍵鹽運(yùn)輸過(guò)程存在于粘膜表面的上皮 層中。
[0006] 慢性干眼病也稱為干燥性角膜結(jié)膜炎，是最頻繁診斷的眼病之一，其僅在美國(guó)就 影響了超過(guò)500萬(wàn)人。干眼以眼睛上的含水淚液不足為特征，導(dǎo)致眼睛表面上的疼痛刺激 和炎癥以及視力下降，并且是由淚腺分泌液體障礙加上結(jié)膜表面上持續(xù)的Na +依賴性液體 吸收所導(dǎo)致。干眼是多因素疾病，由淚膜不足的常見(jiàn)病因造成，導(dǎo)致眼表面損傷和眼不適癥 狀。
[0007] 目前少量可用的治療方法（其包括免疫抑制劑和非處方的淚液替代品）對(duì)于許多 使用者沒(méi)有足夠的有效性或僅提供暫時(shí)減輕干眼癥狀。非處方（OTC)的淚液替代品或人造 淚液主導(dǎo)了干眼市場(chǎng)，估計(jì)為?80%的干眼患者所使用。人造淚液通過(guò)向眼表面添加液體 提供了對(duì)眼灼燒和刺激感覺(jué)的即刻癥狀緩減。但是，由于液滴被從眼表面迅速清除，人造淚 液的益處是短暫的，至多提供姑息性緩減，并且需要整天頻繁施用。
[0008] 雖然患有干眼的個(gè)體可能未表現(xiàn)出明顯的眼睛炎癥，例如發(fā)紅發(fā)炎的眼睛，但是 慢性眼炎癥現(xiàn)在被公認(rèn)為是保持慢性干眼周期的主要因素。用于治療慢性干眼的一種經(jīng)批 準(zhǔn)的處方藥是Restasis? (〇. 05%環(huán)孢菌素 A乳劑，Allergan)，Restasis?,上市以提高 "推測(cè)其淚液的產(chǎn)生被干燥性角膜結(jié)膜炎相關(guān)的眼炎癥所抑制之患者"的淚液產(chǎn)量。在患有 干眼之對(duì)象的6個(gè)月的3期臨床試驗(yàn)中，在經(jīng)治療個(gè)體中，Restasis在統(tǒng)計(jì)學(xué)上使淚液量 (通過(guò)Schirmer濕潤(rùn)評(píng)估）提高15%，相比之下載劑為5%。盡管對(duì)于Restasis的機(jī)制 未完全理解，但是推測(cè)對(duì)慢性眼睛炎癥的抑制可隨著時(shí)間恢復(fù)角膜敏感度并改善反射性流 淚。但是，Restasis具有低響應(yīng)速率（完全治療益處有3個(gè)月的延遲）和副作用（例如施 用時(shí)灼痛）。
[0009] 因此，開(kāi)發(fā)新水化劑來(lái)治療干眼對(duì)治療環(huán)境（therapeutic milieu)具有極大益 處。眼表面的淚膜體積代表了淚液產(chǎn)生與通過(guò)排出、蒸發(fā)或上皮吸收的液體損失之間的平 衡。與其他上皮組織類似，結(jié)膜和角膜的上皮組織能夠通過(guò)主動(dòng)的鹽和水運(yùn)輸來(lái)調(diào)節(jié)粘膜 表面的水化狀態(tài)。
[0010] 一種補(bǔ)充粘膜表面上保護(hù)性液體層的途徑是通過(guò)阻斷Na+通道和液體吸收來(lái)"重 新平衡"所述系統(tǒng)。介導(dǎo)Na +和液體吸收之限速步驟的上皮蛋白是上皮Na+通道（ENaC)，并且 其為包括眼在內(nèi)的多種組織中鈉（和水）吸收的關(guān)鍵調(diào)節(jié)物。ENaC在嚙齒動(dòng)物、大型哺乳動(dòng) 物和人的角膜和角膜上皮之頂端表面上表達(dá)，其充當(dāng)鈉（和水）吸收的關(guān)鍵通道（Krueger B, Schlotzer-_Schrehardt U, Haerteis S, Zenkel M, Chankiewitz VE, Amann KU, Kruse FE, Korbmacher C. Four subunits ( α β y δ )〇f the epithelial sodium channel (ENaC) are expressed in the human eye in various locations. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2012 ;53 (2) :596-604)。
[0011] 在一系列體內(nèi)生物電研究中，Levin 等（Levin MH，Kim JK，Hu J，Verkman AS.Potential difference measurements of ocular surface Na+absorption analyzed using an electrokinetic model. Invest Opthalmol Vis Sci. 2006 ；47 (I) :306-16)石角 認(rèn)了 ENaC介導(dǎo)的鈉運(yùn)輸是眼表面電位差的主要貢獻(xiàn)者。另外，在大鼠 （Yu D，Thelin WR， Rogers TD,Stutts MJ,Randell SH, Grubb BR, Boucher RC. Regionaldifferences in rat conjunctival ion transport activities. Am J Physiol Cell Physiol. 2012 ；303(7)： C767-80)和兔（Hara S, Hazama A, Miyake M, Kojima T, Sasaki Y, Shimazaki J, Dogru M and Tsubota K. The Effect of Topical Amiloride Eye Drops on Tear Quantity in Rabbits.Molecular Vision2010;16 :2279-2285)中，局部添加 ENaC 阻斷劑阿米洛利 (amiloride)產(chǎn)生了大約雙倍的淚液量，淚液量在施用后保持升高> 60分鐘。
[0012] 綜合考慮，這些數(shù)據(jù)提供了重要的概念驗(yàn)證：抑制ENaC將提高淚液量。預(yù)計(jì)抑制 眼睛中的ENaC將保持淚腺分泌并維持眼表面上的水化。由于ENaC位于上皮組織的頂端表 面（即粘膜表面-環(huán)境交界面）上，所以為了抑制ENaC介導(dǎo)的Na +和液體吸收，必須將阿 米洛利類（其從ENaC的胞外結(jié)構(gòu)域阻斷）的ENaC阻斷劑遞送至粘膜表面，并且重要的是 保持在該部位以實(shí)現(xiàn)治療效用。本發(fā)明描述了以粘膜表面上液體太少為特征的疾病以及治 療這些疾病所需的設(shè)計(jì)成表現(xiàn)出提高的效力、降低的粘膜吸收、以及從ENaC緩慢解離（"解 脫"或分離）的"局部用"鈉通道阻斷劑。
[0013] 已經(jīng)報(bào)道ENaC阻斷劑用于通過(guò)提高粘膜水化改善的多種疾病。特別地，已經(jīng)報(bào) 道了 ENaC阻斷劑用于治療呼吸疾病，例如慢性支氣管炎（CB)、囊性纖維化（CF)和C0PD， 所述疾病反映為機(jī)體不能正常地從肺部清除粘液，最終導(dǎo)致慢性氣道感染。參見(jiàn)Evidence for airway surface dehydration as the initiating event in CF airway disease, R. C. Boucher，Journal of Internal Medicine，第 261 卷，第 I 期，2007 年 I 月，第 5-16 頁(yè)；和Cystic fibrosis :a disease of vulnerability to airway surface dehydration, R. C. Boucher，Trends in Molecular Medicine，第 13 卷，第 6 期，2007 年 6 月，第 231-240 頁(yè)。
[0014] 數(shù)據(jù)表明慢性支氣管炎和囊性纖維化二者的初始問(wèn)題都是無(wú)法清理氣道表面的 粘液。無(wú)法清理粘液反映了作為氣道表面上的氣道表面液體（ASL)的粘液的量失衡。這種 失衡造成ASL相對(duì)減少，這導(dǎo)致粘液濃縮、纖周液體（periciliary liquid, PCL)的潤(rùn)滑活 性降低、粘液黏附于氣道表面以及無(wú)法通過(guò)纖毛作用將粘液清除到口腔。粘液清除的降低 導(dǎo)致黏附于氣道表面的粘液的長(zhǎng)期細(xì)菌定殖。細(xì)菌的長(zhǎng)期滯留、在長(zhǎng)期的基礎(chǔ)上局部抗微 生物物質(zhì)無(wú)法殺死陷入粘液的細(xì)菌、以及隨后對(duì)于這種類型的表面感染的慢性炎性應(yīng)答顯 示為慢性支氣管炎和囊性纖維化。
[0015] 慢性阻塞性肺病以氣道表面脫水和粘液分泌物在肺中滯留為特征。此類疾病 的實(shí)例包括囊性纖維化、慢性支氣管炎、以及原發(fā)性或繼發(fā)性纖毛運(yùn)動(dòng)障礙（Ciliary dyskinesia)。此類疾病影響約1500萬(wàn)美國(guó)患者，并且是第六大致死原因。其他以滯留的 粘液分泌物之積累為特征的氣道或肺疾病包括竇炎（與上呼吸道感染（upper respiratory infection)相關(guān)的鼻竇（paranasal sinuse)的炎癥）和肺炎。
[0016] 慢性支氣管炎（chronic bronchitis, CB)(包括最常見(jiàn)的致死的遺傳形式慢性支 氣管炎）、囊性纖維化（cystic fibrosis, CF)是反映身體無(wú)法正常地從肺清除粘液的疾病， 其最終產(chǎn)生慢性氣道感染。在正常肺中，針對(duì)慢性肺內(nèi)氣道感染（慢性支氣管炎）的主要 防御通過(guò)不斷從支氣管氣道表面清除粘液來(lái)介導(dǎo)。在健康上該功能有效地從肺除去潛在的 有害毒素和病原體。最近的數(shù)據(jù)表明，CB和CF二者的初始問(wèn)題（即，基本缺陷）都是無(wú)法 從氣道表面清除粘液。無(wú)法清除粘液反映了氣道表面上液體與黏蛋白的量之間的失衡。該 "氣道表面液體"(airway surface liquid，ASL)主要由鹽和水以類似血楽的比例組成（即， 等張）。黏蛋白大分子組織形成界限清楚的"粘液層"，其通常捕獲吸入的細(xì)菌并通過(guò)打入 被稱為"纖毛周圍液體"（periciliary liquid，PCL)的水性低黏度溶液的纖毛運(yùn)動(dòng)從肺中 運(yùn)出。在疾病狀態(tài)下，氣道表面作為ASL的粘液的量失衡。這導(dǎo)致ASL的相對(duì)減少，導(dǎo)致粘 液濃縮、PCL的潤(rùn)滑活性降低、以及無(wú)法通過(guò)纖毛活動(dòng)將粘液清除到口腔。來(lái)自肺的粘液之 機(jī)械清除的降低導(dǎo)致黏附于氣道表面的粘液的長(zhǎng)期細(xì)菌定殖。細(xì)菌的長(zhǎng)期滯留、在長(zhǎng)期的 基礎(chǔ)上局部抗微生物物質(zhì)無(wú)法殺死陷入粘液的細(xì)菌、以及隨后身體對(duì)于這種類型之表面感 染的慢性炎性應(yīng)答導(dǎo)致了 CB和CF的綜合征。
[0017] 當(dāng)前，美國(guó)受影響的人群為，12, 000, 000具有獲得性（主要來(lái)自于香煙煙霧暴露） 形式慢性支氣管炎的患者和約30, 000具有遺傳形式（囊性纖維化）的患者。歐洲存在大 約相等的這兩種人群的數(shù)目。在亞洲，CF較少，但是CB的發(fā)病率高，并且像世界其他地區(qū) 一樣正在升高。
[0018] 對(duì)于在導(dǎo)致這些疾病的基礎(chǔ)缺陷水平上特異性治療CB和CF的產(chǎn)品，目前有巨大 的未滿足的醫(yī)療需要。目前對(duì)于慢性支氣管炎和囊性纖維化的治療集中于治療這些疾病的 癥狀和/或晚期影響。因此，對(duì)于慢性支氣管炎，β_激動(dòng)劑、吸入式類固醇、抗膽堿能劑、 以及口服茶堿和磷酸二酯酶抑制劑均在研發(fā)中。但是，這些藥物中沒(méi)有一個(gè)有效地治療無(wú) 法從肺清除粘液的根本問(wèn)題。類似地，在囊性纖維化中，使用相同范圍的藥理學(xué)劑。這些策 略已經(jīng)由設(shè)計(jì)成通過(guò)無(wú)法嘗試殺傷生長(zhǎng)在黏附的粘液塊中的細(xì)菌的中性粒細(xì)胞從CF肺中 清除已經(jīng)沉積在肺中的DNA( "Pulmozyme";Genentech)以及通過(guò)使用設(shè)計(jì)成提高肺自身的 殺傷機(jī)制的吸入性抗生素（"Τ0ΒΙ"）來(lái)擺脫黏附粘液細(xì)菌斑塊的較新策略進(jìn)行了補(bǔ)充。身 體的一般原則是如果初始的損傷未治療，在這種情況下粘液保留/阻礙，細(xì)菌感染就成為 長(zhǎng)期的并提高了抗菌劑治療的治療難度。因此，CB和CF肺病二者主要的未滿足的治療需 要是使氣道粘液再水化（即，恢復(fù)/擴(kuò)大ASL的體積）和促進(jìn)其（含細(xì)菌）從肺清除的有 效方法。
[0019] R. C. Boucher 在 U. S. 6, 264, 975 中描述了使用批嗪醜狐（pyrazinoylguanidine) 鈉通道阻斷劑使粘膜表面水化。以公知的利尿劑阿米洛利、苯扎米爾（benzamil)和非那米 爾（phenamil)為代表的這些化合物是有效的。但是，這些化合物具有很大的缺點(diǎn)，（1)相 對(duì)弱效，這一點(diǎn)是重要的，這是因?yàn)榭梢酝ㄟ^(guò)肺吸入的藥物的重量有限；（2)迅速吸收，其 限制了藥物在粘膜表面上的半衰期；以及（3)從ENaC自由解離。體現(xiàn)在這些公知的利尿劑 中的這些缺點(diǎn)的總和產(chǎn)生對(duì)具有使粘膜表面水化的治療益處而言在粘膜表面具有不足的 效力和/或有效半衰期的化合物。
[0020] R.C. Boucher在美國(guó)專利No. 6, 926, 911中建議使用相對(duì)弱效的鈉通道阻斷劑 (例如阿米洛利）與滲壓劑（osmolyte)用于治療氣道疾病。這種組合不具有超過(guò)任一種 單獨(dú)治療的實(shí)際優(yōu)勢(shì)，并且在臨床上沒(méi)有用處，（參見(jiàn)Donaldson等，N Eng J Med.，2006 ; 353:241-250)。阿米洛利被發(fā)現(xiàn)阻斷氣道的透水性并消除同時(shí)使用高張鹽水（hypertonic saline)和阿米洛利的潛在益處。
[0021] Anderson的美國(guó)專利No. 5, 817, 028描述了通過(guò)吸入甘露醇來(lái)在對(duì)象中刺激氣道 變窄（用于評(píng)價(jià)對(duì)哮喘的易感性）和/或誘導(dǎo)痰的方法。建議可以使用同一技術(shù)來(lái)誘導(dǎo)痰 和促進(jìn)粘膜纖毛清除。建議的物質(zhì)包括氯化鈉、氯化鉀、甘露醇和右旋糖。
[0022] 明顯地，需要在恢復(fù)從CB/CF患者的肺部清除粘液上更有效的藥物。這些新治療 的價(jià)值將反映在CF和CB二者之人群的生活質(zhì)量和生命持續(xù)時(shí)間的改善上。
[0023] 身體內(nèi)和身體上的其他粘膜表面在其表面上的保護(hù)性表面液體的正常生理學(xué)上 顯示出細(xì)微的差異，但是疾病的病理生理學(xué)反映了共同主題，即保護(hù)性表面液體太少。例 如，在口干燥癥（干口）中，口腔缺少液體是因?yàn)槿?、舌下腺和頜下腺無(wú)法分泌液體，而持 續(xù)的Na +(ENaC)運(yùn)輸介導(dǎo)從口腔吸收液體。
[0024] 在鼻竇炎中，與CB-樣，具有黏蛋白分泌和相對(duì)ASL消耗之間的失衡。最后，在 胃腸道中，在近端的小腸中無(wú)法分泌Cr(和液體），在末端回腸中Na+(和液體）的吸收提 高，導(dǎo)致遠(yuǎn)端腸梗阻綜合征（遠(yuǎn)端腸梗阻綜合征，DI0S)。在老年患者中，在降結(jié)腸中過(guò)量的 Na+(和體積）吸收產(chǎn)生便秘和憩室炎。
[0025] 公開(kāi)的文獻(xiàn)包括帕瑞科技公司（Parion Sciences Inc.)針對(duì)批嗪酰胍類似 物作為鈉通道阻斷劑的若干專利申請(qǐng)和授權(quán)專利。這些出版物的實(shí)例包括PCT公開(kāi) No. W02007146867、W02003/070182、W02003/070184、W02004/073629、W02005/025496、 W02005/016879, W02005/018644, W02006/022935, W02006/023573, W02006/023617, W02007/018640, W02007146870, W02007/146869, W02008030217, W02008/031028, W02008/031048、W02013/003386、W02013/003444,以及美國(guó)專利 No. 6858614、6858615、 6903105、6, 995, 160、7, 026, 325、7, 030, 117、7064129、7186833、7189719、7192958、 7192959、7192960、7241766、7247636、7247637、7317013、7332496、7368447、7368450、 7368451、7375102、7, 375, 107、7388013、7399766、7410968、7807834、7, 820, 678、 7842697、7868010、7, 956, 059、7, 981，898、8, 008, 494、8, 022, 210、8, 058, 278、8, 124, 607、 8, 143, 256、8, 163, 758、8, 198, 286、8, 211，895、8, 198, 286、8, 227, 474 和 8, 324, 218。
[0026] 依然需要在粘膜組織特別是眼組織上具有增強(qiáng)的效力和有效性的新的鈉通道阻 斷化合物。依然還需要提供治療作用但是使接受者中高鉀血癥之發(fā)生或發(fā)展盡可能小或使 其消除的新的鈉通道阻斷化合物。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0027] 本發(fā)明的一個(gè)目的是提供與已知化合物相比更強(qiáng)效和/或從粘膜表面（例如，眼 表面）吸收得更慢和/或更不可逆的化合物。
[0028] 本發(fā)明的另一個(gè)方面提供與化合物如阿米洛利、苯扎米爾和非那米爾相比更強(qiáng)效 和/或吸收得更慢和/或表現(xiàn)為更不可逆的化合物。因此，與已知化合物相比，所述化合物 將在粘膜表面上提供延長(zhǎng)的藥效學(xué)半衰期。
[0029] 本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供這樣的化合物，其：（1)與已知化合物相比從粘膜表 面（尤其是眼表面）吸收得更慢，并且（2)施用到粘膜表面后，在從這些表面吸收時(shí)，主要 是非腎排泄，以便盡可能降低高鉀血癥的機(jī)會(huì)。
[0030] 本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供這樣的化合物，其：（1)與已知化合物相比從粘膜表 面（尤其是眼表面）吸收得更慢，并且（2)在體內(nèi)轉(zhuǎn)變成其代謝衍生物（所述代謝產(chǎn)物與 施用的母體化合物相比阻斷鈉通道的效力降低）以便盡可能降低高鉀血癥的可能性。
[0031] 本發(fā)明的另一個(gè)方面提供與化合物如阿米洛利、苯扎米爾和非那米爾相比更強(qiáng)效 和/或吸收得更慢和/或表現(xiàn)為更不可逆的化合物。與前述化合物相比，此類化合物將在 粘膜表面上提供延長(zhǎng)的藥物動(dòng)力學(xué)半衰期。
[0032] 本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供代謝穩(wěn)定的化合物。因此，與前述化合物相比，此類化 合物將在粘膜表面上提供延長(zhǎng)的藥物動(dòng)力學(xué)半衰期。
[0033] 本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供利用上述化合物之藥理性質(zhì)的治療方法。
[0034] 特別地，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供依賴于粘膜表面之再水化的治療方法。
[0035] 特別地，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供治療干眼及相關(guān)眼病的方法。
[0036] 本發(fā)明的目的可以用式⑴化合物所示的一類吡嗪酰胍來(lái)實(shí)現(xiàn)，并且包 括其外消旋體、對(duì)映體、非對(duì)映體、互變異構(gòu)體、多晶型物（polymorph)、假多晶型物 (pseudopolymorph)和可藥用鹽，
[0037]

【權(quán)利要求】
1.式（I)所示的化合物及其外消旋體、對(duì)映體、非對(duì)映體、互變異構(gòu)體、多晶型物、假多 晶型物和可藥用鹽：
其中： X是氫、鹵素、三氟甲基、低級(jí)烷基、未取代的或經(jīng)取代的苯基、低級(jí)烷基-硫基、苯 基-低級(jí)烷基-硫基、低級(jí)烷基-磺酰基或苯基-低級(jí)烷基-磺?；?； Y是氧、輕基、疏基、低級(jí)燒氧基、低級(jí)燒基-硫基、齒素、低級(jí)燒基、未取代的或經(jīng)取代 的單核芳基或-N (R2)2; R1是氫!或低級(jí)燒基； 每個(gè) R2 獨(dú)立地為-R7、-(CH2)ni-OR8'-(CH 2)111-NR7R1'-(CH2) n(CHORs) (CH0R8)n-CH20R8、-(CH2CH2O) ni-R' -(CH2CH2O)ni-CH2CH2NR 7R1' -(CH2) n-C( = 0) NR7R1' -(CH2)n-(Z)g-R7、- (CH2) ^-NRici-CH2 (CHOR8) (CHOR8) n-CH20R8、- (CH2) n-C02R7 或
R3和R4各自獨(dú)立地為氫、低級(jí)烷基、羥基-低級(jí)烷基、苯基、（苯基）-低級(jí)烷基、（鹵 代苯基）-低級(jí)燒基、（（低級(jí)燒基）苯基）-低級(jí)燒基、（（低級(jí)燒氧基）苯基）-低級(jí)燒基、 (萘基）_低級(jí)烷基或（吡啶基）_低級(jí)烷基或者式A或式B所示的基團(tuán)，前提是R3和R4至 少之一是用式A或式B表示的基團(tuán)； 式 A : - (C (Rl) 2) 0-x- (C (Rl) 2) pA1 式 B :-(C(Rl)2) Q-X-(C(Rl)2)pA2 A1是被至少一個(gè)R5取代并且其余取代基是R6的C6-C 15元芳族碳環(huán)； A2是被至少一個(gè)R5取代并且其余取代基是R6的6至15元芳族雜環(huán)，其中所述芳族雜 環(huán)包含選自〇、N和S的1至4個(gè)雜原子； 每個(gè) Rl 獨(dú)立地為-R7、_(CH2)n-〇R8、-0-(CH上-OR 8、-(CH2)n-NR7R'-O-(CH2)m-NR7R10, -(CH2)n(CHORs) (CHOR8)n-CH2OR8, -O-(CH2)m(CHORs) (CHOR8)n-CH2OR8, -(CH2CH2O) m-R8、-O-(CH2CH2O)廠妒、-(CH2CH 2O)ni-CH2CH2NR7R 1?、-O-(CH2CH2O)ni-CH2CH 2NR7R1?、-(CH2)n-C( = 0) NR7R10'-O-(CH2) m-C( = 0) NR7R10'-(CH2)n-(Z)g-R 7、-O-(CH2)m-(Z)g-R7'-(CH 2)n-NR10-CH2(CHOR8) (CHOR8)n-CH2OR' -O-(CH2)ni-NR10-CH2(CHC)R 8) (CHOR8)n-CH2OR8' -(CH2)n_C02R7、-〇-(CH2)m_C0 2R7、_0S03H、-〇-匍糖昔酸、-〇-匍萄糖、
每個(gè)〇獨(dú)立地為0至10的整數(shù)； 每個(gè)P獨(dú)立地為O至10的整數(shù)； 前提是每條連續(xù)鏈中O和P的總和為1至10 ; 每個(gè) X 獨(dú)立地為 0、NR1。、C ( = 0)、CHOH、C ( = N-Rltl)、CHNR7R'或單鍵； 每個(gè) R5 獨(dú)立地為-Link-(CH2)ni-CAP' -Link-(CH2)n(CHORs) (CH0R8)n-CAP, -Link-(CH2CH2O)m-CH2-CAP, -Link-(CH2CH2O)m-CH2CH 2-CAP, -Link-(CH2)m-(Z)g-CAP, -Link-(CH2)n(Z)g-(CH2) m-CAP, -Link-(CH2)n-NR13-CH2(CHOR s) (CHOR8)n-CAP, -Link- (CH2) n- (CHOR8) mCH2-NR13- (Z) g-CAP, -Link- (CH2) nNR13- (CH2) m (CHOR8)nCH2NR13-(Z) g-CAP、-Link-(CH2)ni-(Z)g-(CH 2)ni-CAP' -Link-NH-C ( = 0)-NH-(CH2)m-CAP、-Link-(CH2) m-C( = 0) NR13-(CH2)m-CAP' -Link-(CH2)n-(Z)g-(CH2) m-(Z)g-CAP 或-Link-Zg- (CH2) m_Het_ (CH2) m_CAP ; 每個(gè) R6 獨(dú)立地為 R5、-R7、-OR11、-N(R7UCH 2)ni-OR^-O-(CH2)ni-OUCH2)n-NR7R10, -O-(CH2)m-NR7R10, -(CH2)n(CHORs) (CHOR8)n-CH2OR8, -O-(CH2)m(CHORs) (CHOR8)n-CH20R8、-(CH2CH2O) ,R8、-O-(CH2CH2O) ,R8、-(CH2CH2O) ,CH2CH2NR7R1?、-O-(CH 2CH2O) ^CH2CH2NR7Rici' - (CH2) n-C ( = 0) NR7R1' -0- (CH上-C ( = 0) NR7R1' - (CH2) n- (Z) g-R7、-0- (CH2)m-(Z)g-R7, -(CH2)n-NR10-CH2(CHOR s) (CHOR8)n-CH2OR8, -O-(CH2)m-NR10-CH2(CHOR s) (CHOR8)n-CH20R8、-(CH2)n-CO 2R' -O-(CH2)m-CO2R' -0S03H、-0-葡糖苷酸、-0-葡萄糖、
其中當(dāng)兩個(gè)R6是-ORn并且在芳族碳環(huán)或芳族雜環(huán)上彼此位置相鄰時(shí)，則這兩個(gè)OR11可形成亞甲二氧基基團(tuán)； 每個(gè)R7獨(dú)立地為氫、低級(jí)烷基、苯基、經(jīng)取代的苯基或-CH2(CHOR8) m-CH2OR8 ; 每個(gè)R8獨(dú)立地為氫、低級(jí)烷基、-C ( = 0)-Rn、葡糖苷酸、2-四氫吡喃基或
每個(gè) R9 獨(dú)立地為-co2r7、-con(r7)2、-so 2ch3、-c( = o)r7、-co2r13、-con(r13) 2、-so2ch2r13或-C( = 0)R13 ; 每個(gè) Rici 獨(dú)立地為-H、-S02CH3、-C02R7、-C( = 0)NR7R9、-C( = 0)R7 或-CH2-(CHOH) "-CH20H ； 每個(gè) Z 獨(dú)立地為- (CHOH)-、-C( = 0)-、- (CHNR7Riq)-、- (C = NR1。)-、-NR1。-、- (CH2)n-、- (CHNR13R13) -、- (C = NR13)-或-NR13-; 每個(gè)R11獨(dú)立地為氫、低級(jí)烷基、苯基低級(jí)烷基或經(jīng)取代的苯基低級(jí)烷基； 每個(gè) R12 獨(dú)立地為-S02CH3、-C02R7、-C ( = 0)NR7R9、-C ( = 0)R7、-CH2(CHOH)n-CH20H、-C02R7、-C ( = 0) NR7R7 或-C ( = 0) R7 ; 每個(gè)R13獨(dú)立地為氫、-OR7、R1(l、R11或R 12 ; 每個(gè)g獨(dú)立地為1至6的整數(shù)； 每個(gè)m獨(dú)立地為1至7的整數(shù)； 每個(gè)n獨(dú)立地為0至7的整數(shù)； 每個(gè)-Het-獨(dú)立地為-N (R7) -、-N (R1CI) -、-S-、-SO-、-SO2- ;-0-、-SO2NH-、-NHSO2-、-NR7CO -、-C0NR7-、-N (R13) -、-S02NR13-、-NR13CO-或-CONR13-; 每個(gè) Link 獨(dú)立地為(CH2) n-、-0 (CH2) m-、-NR13-C ( = 0) -NR13-、-NR13-C ( = 0)- (CH2)m_、_C ( = 0) NR13- (CH2) m、- (CH2) n- (Z) g- (CH2) n-、-S-、-S0 -、-S02-、-S02NR 7-、-SO2NRici-或-He t-； 每個(gè)CAP獨(dú)立地為


及其外消旋體、對(duì)映體、非對(duì)映體、互變異構(gòu)體、多晶型物、假多晶型物和可藥用鹽。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中A1的C6-C15元芳族碳環(huán)選自苯基、萘基、1，2-二 氫萘基和1，2,3,4_四氫萘基。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中A1是
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物,其中R5如下式之一所示：




'o
7. 藥物組合物，其包含藥學(xué)上有效量的根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽，以及 可藥用載體或賦形劑。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的藥物組合物，其中所述化合物是（2R，2' R)-N，N' -(3， 3' -(2_ (4_ (4_ (3_ (3, 5_二氛基_6_氣批嚷_2_撰基）狐基）丁基）苯氧基）乙基氣燒二 基）雙（丙燒_3，1_二基））雙（2-氨基-6-胍基己酰胺）或其可藥用鹽。
9. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的組合物，其中所述組合物是用于通過(guò)滴眼劑施用的溶液。
10. 用于在人中阻斷鈉通道的方法，其包括向所述人施用有效量的根據(jù)權(quán)利要求1的 化合物或其可藥用鹽。
11. 用于在人中促進(jìn)粘膜表面水化或恢復(fù)粘膜防御的方法，其包括向所述人施用有效 量的根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽。
12. 用于以下目的的方法：治療干眼、治療舍格倫病相關(guān)的干眼、治療干眼引起的眼炎 癥、促進(jìn)眼水化、促進(jìn)角膜水化、治療慢性支氣管炎、治療支氣管擴(kuò)張（包括除囊性纖維化 以外的病癥引起的支氣管擴(kuò)張）、治療囊性纖維化、治療竇炎、治療陰道干燥、促進(jìn)粘膜表 面的粘液清除、治療舍格倫病、治療遠(yuǎn)端腸梗阻綜合征、治療皮膚干燥、治療食管炎、治療干 口、治療鼻脫水（包括因向?qū)ο笫┯酶稍镅鯕鈱?dǎo)致的鼻脫水）、治療呼吸機(jī)誘發(fā)的肺、炎、治 療哮喘、治療原發(fā)性纖毛運(yùn)動(dòng)障礙、治療中耳炎、誘導(dǎo)用于診斷目的痰、治療慢性阻塞性肺 病、治療肺氣腫、治療肺炎、治療便秘、治療慢性憩室炎、治療鼻竇炎；所述方法包括： 向有此需要的對(duì)象施用有效量的根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物。
13. 用于治療通過(guò)提高粘膜纖毛清除和粘膜水化而改善之疾病的方法，其包括向需要 提高粘膜纖毛清除和粘膜水化的對(duì)象施用有效量的滲壓劑和根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合 物。
14. 根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中所述疾病是選自以下的一種或更多種病癥：干 目艮、慢性支氣管炎、支氣管擴(kuò)張、囊性纖維化、竇炎、陰道干燥、舍格倫病、遠(yuǎn)端腸梗阻綜合 征、皮膚干燥、食管炎、干口（口干燥癥）、鼻脫水、哮喘、原發(fā)性纖毛運(yùn)動(dòng)障礙、中耳炎、慢性 阻塞性肺病、肺氣腫、肺炎、憩室炎、鼻竇炎和空氣傳播的感染。
15. 組合物，其包含： (a)根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽以及（b)滲透活性化合物。
16. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的組合物，其還包含藥學(xué)上有效量的治療活性劑，所述治療活 性劑選自：抗炎劑、抗膽堿能劑、3 _激動(dòng)劑、P2Y2受體激動(dòng)劑、過(guò)氧化物酶體增殖物活化受 體激動(dòng)劑、激酶抑制劑、抗感染劑和抗組胺劑。
17. -種方法，其包括向人施用有效量的根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽。
18. 根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽，其用作藥物。
19. 根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽，其用于在有此需要的人中：治療干眼、治 療舍格倫病相關(guān)的干眼、治療干眼引起的眼炎癥、促進(jìn)眼水化、促進(jìn)角膜水化、治療慢性支 氣管炎、治療支氣管擴(kuò)張（包括除囊性纖維化以外的病癥引起的支氣管擴(kuò)張）、治療囊性纖 維化、治療竇炎、治療陰道干燥、促進(jìn)粘膜表面的粘液清除、治療舍格倫病、治療遠(yuǎn)端腸梗阻 綜合征、治療皮膚干燥、治療食管炎、治療干口、治療鼻脫水（包括包括因向?qū)ο笫┯酶稍?氧氣導(dǎo)致的鼻脫水）、治療呼吸機(jī)誘發(fā)的肺炎、治療哮喘、治療原發(fā)性纖毛運(yùn)動(dòng)障礙、治療中 耳炎、誘導(dǎo)用于診斷目的痰、治療慢性阻塞性肺病、治療肺氣腫、治療肺炎、治療便秘、治療 慢性憩室炎或治療鼻竇炎。
20. 組合物，其包含根據(jù)根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽，所述組合物用于制 備用于以下目的的藥物：治療干眼、治療舍格倫病相關(guān)的干眼、治療干眼引起的眼炎癥、促 進(jìn)眼水化、促進(jìn)角膜水化、治療慢性支氣管炎、治療支氣管（擴(kuò)張包括除囊性纖維化以外的 病癥引起的支氣管擴(kuò)張）、治療囊性纖維化、治療竇炎、治療陰道干燥、促進(jìn)粘膜表面的粘液 清除、治療舍格倫病、治療遠(yuǎn)端腸梗阻綜合征、治療皮膚干燥、治療食管炎、治療干口、治療 鼻脫水（包括包括因向?qū)ο笫┯酶稍镅鯕鈱?dǎo)致的鼻脫水）、治療呼吸機(jī)誘發(fā)的肺炎、治療哮 喘、治療原發(fā)性纖毛運(yùn)動(dòng)障礙、治療中耳炎、誘導(dǎo)用于診斷目的痰、治療慢性阻塞性肺病、治 療肺氣腫、治療肺炎、治療便秘、治療慢性憩室炎、治療鼻竇炎。
21. -種用于在有此需要的人中預(yù)防、減輕和/或治療因含有放射性核素的可呼吸氣 霧劑引起的對(duì)呼吸道和/或其他身體器官之確定性健康影響的方法，所述方法包括向所述 人施用有效量的根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽。
22. 根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中所述化合物是以下化合物或其可藥用鹽：

【文檔編號(hào)】C07D241/32GK104334535SQ201380028574
【公開(kāi)日】2015年2月4日 申請(qǐng)日期:2013年5月29日 優(yōu)先權(quán)日:2012年5月29日
【發(fā)明者】邁克爾·羅斯·約翰遜, 威廉·羅伯特·特林, 理查德·C·博謝 申請(qǐng)人:帕里昂科學(xué)公司