用于制造羥基化的環(huán)戊基嘧啶化合物的方法
【專利摘要】本發(fā)明提供用于制備式I的化合物和其鹽的方法，其中R1如本文所定義，以及所述式的化合物和中間體。
【專利說明】用于制造羥基化的環(huán)戊基嘧啶化合物的方法
[0001] 本發(fā)明的優(yōu)先權(quán)
[0002] 本申請要求2012年5月17日申請的美國臨時申請?zhí)?1/648473和2013年3月 14日申請的美國臨時申請?zhí)?1/785122的優(yōu)先權(quán)。這些臨時申請的全部內(nèi)容以引用的方式 特此并入本文。 發(fā)明領(lǐng)域
[0003] 本文公開了用于制造和純化環(huán)戊基嘧啶化合物的方法，所述化合物作為AKT激酶 活性抑制劑具有針對如癌癥的疾病的治療活性。
[0004] 發(fā)明背景
[0005] 蛋白激酶B/Akt酶是在某些人類腫瘤中過度表達(dá)的一組絲氨酸/蘇氨酸激酶。國 際專利申請公布號WO 2008/006040和美國專利號8, 063, 050論述了許多AKT抑制劑，包括 化合物（S)-2-(4-氯苯基）-I-(4-((5R，7R)-7-羥基-5-甲基-6, 7-二氫-5H-環(huán)戊[d]嘧 啶-4-基）哌嗪-1-基）-3-(異丙基氨基）丙-1-酮（⑶C-0068)。雖然WO 2008/006040 和美國專利號8, 063, 050中描述的方法適用于提供作為AKT蛋白激酶抑制劑的羥基化的環(huán) 戊[d]嘧啶化合物，但是需要替代的或改進(jìn)的方法，包括用于大規(guī)模制造這些化合物。
[0006] 發(fā)明概述
[0007] 公開了用于制備、分離以及純化本文詳述的化合物的方法。本文提供的化合物包 括AKT蛋白激酶抑制劑、其鹽、以及適用于制備該種化合物的中間體。
[0008] -方面包括一種方法，所述方法包括環(huán)化式II的化合物
【權(quán)利要求】
1. 一種方法，其包括環(huán)化式π的化合物： 或其鹽，以形成式I的化合物
或其鹽，其中：
R1是氫或氨基保護(hù)基； R2是-CN、-COOR3或-CONRaRb; R5PRb獨立地是氫、-ORe、取代的或未被取代的CV12烷基、取代的或未被取代的C2_12烯 基、取代的或未被取代的C2_12炔基、取代的或未被取代的C3_8環(huán)烷基、取代的或未被取代的 苯基或取代的或未被取代的3至12元雜環(huán)基；或 R5PRb連同其所連接的原子一起形成3-7元雜環(huán)基； Re獨立地是氫或任選取代的Ci_12烷基；并且M是Li或Mg。
2. 如權(quán)利要求1所述的方法，還包括將式III的化合物或其鹽與鎂或鋰金屬化劑接 觸：
其中R3是溴或碘；以形成式I的化合物或其鹽。
3. 如權(quán)利要求1至2所述的方法，還包括將式IV的化合物：
或其鹽與化合物L(fēng)v-N^J-R1或其鹽接觸，其中Lv是離去基團(tuán)，并且每個R3獨立地是 碘或溴，以形成式ΠΙ的化合物或其鹽。
4. 如權(quán)利要求1至3所述的方法，還包括溴化或碘化式V的化合物：
或其鹽，其中R4是-Cl或-0H，以形成式IV的化合物。
5. 如權(quán)利要求1至4所述的方法，其中M是Mg。
6. 如權(quán)利要求1至5所述的方法，其中所述金屬化劑是烷基鹵化鎂。
7. 如權(quán)利要求1至6所述的方法，其中所述金屬化劑是iPrMgCl。
8. 如權(quán)利要求1至7所述的方法，其中R1是-C(O)ORd。
9. 如權(quán)利要求1至8所述的方法，其中R1是Boc基團(tuán)。
10. 如權(quán)利要求1至9所述的方法，其中R2是-COOR3或-CONRaRb。
11. 如權(quán)利要求1至10所述的方法，其中R2是-C(O)N(Ra) 0Rb。
12. 如權(quán)利要求1至11所述的方法，其中R2是-C(O)N(CH3)0CH3。
13. 如權(quán)利要求1至12所述的方法，其中R3是碘。
14. 如權(quán)利要求1至13所述的方法，其中Lv是氫并且R1是氨基保護(hù)基。
15. 如權(quán)利要求1至14所述的方法，其中R1選自乙?；⑷阴；?、鄰苯二甲酰亞胺 基、芐基、三苯基甲基、亞芐基、對甲苯磺?；籽趸S基、叔丁氧基羰基、9-芴基甲氧基 羰基以及芐氧羰基。
16. -種式II的化合物： 或其鹽，其中： R1是氫或氨基保護(hù)基； R2是-CN、-COOR3或-CONRaRb; R5PRb獨立地是氫、-ORe、取代的或未被取代的CV12烷基、取代的或未被取代的C2_12烯 基、取代的或未被取代的C2_12炔基、取代的或未被取代的C3_8環(huán)烷基、取代的或未被取代的 苯基或取代的或未被取代的3至12元雜環(huán)基；或 R5PRb連同其所連接的原子一起形成3-7元雜環(huán)基； Re獨立地是氫或任選取代的Ci_12烷基；并且M是Li或Mg。
17. 如權(quán)利要求16所述的化合物，其中R1是Boc基團(tuán)，R2是-C(0)N(Ra)ORb，并且M是 Mg0
18. -種式III的化合物： 或其鹽，其中：
R1是氫或氨基保護(hù)基； R2是-CN、-COOR3或-CONRaRb; R5PRb獨立地是氫、-ORb、取代的或未被取代的烷基、取代的或未被取代的烯基、取代 的或未被取代的炔基、取代的或未被取代的環(huán)烷基、取代的或未被取代的苯基或取代的或 未被取代的雜環(huán)基；或 RiPRb連同其所連接的原子一起形成3-7元雜環(huán)基；并且R3是溴或碘。
19. 如權(quán)利要求18所述的化合物，其中R1是氫或Boc基團(tuán)，R2是-NRa(ORb)，并且R3是 碘。
20. -種式IV的化合物：
或其鹽，其中： R2是-CN、-COOR^-CONRaRb;并且每個R3獨立地是碘或溴。
21. 如權(quán)利要求20所述的化合物，其中R2是-C(0)N(Ra)ORb。
【文檔編號】C07D403/04GK104470913SQ201380038057
【公開日】2015年3月25日 申請日期:2013年5月17日 優(yōu)先權(quán)日:2012年5月17日
【發(fā)明者】D·阿斯金, C·漢, J·W·萊恩, T·雷馬查克, S·謝克亞, C·G·索韋爾, K·L·斯潘瑟, P·J·斯騰格爾 申請人:陣列生物制藥公司, 基因泰克公司