2-[6-甲氧基-3-(2,3-二氯苯基)甲基-4-氧代-1,4-二氫-1(4h)-喹啉基]乙酸的合成方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種2-[6-甲氧基-3-(2，3-二氯苯基)甲基-4-氧代-1，4-二氫-1(4H)-喹啉基]乙酸的合成方法。該方法包括：以1-(4-甲氧基苯基)氮雜環(huán)丁-2-酮為原料，加入三氟乙酸經(jīng)催化劑進(jìn)行傅克-?；磻?yīng)，蒸出溶劑后加入飽和氫氧化鉀水溶液進(jìn)行中和，抽濾得中間體6-甲氧基-2，3-二氫-4(1H)-喹啉酮；以中間體6-甲氧基-2，3-二氫-4(1H)-喹啉酮為原料，經(jīng)N-烴化、水解、縮合反應(yīng)合成2-[6-甲氧基-3-(2，3-二氯苯基)甲基-4-氧代-1，4-二氫-1(4H)-喹啉基]乙酸。這種合成方法避免了大量使用多聚磷酸(PPA)，工藝環(huán)保，且更利于工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】2-[6-甲氧基-3- (2, 3- 二氯苯基)甲基-4-氧代-1, 4- 二氫-1 (4H)-喹啉基]乙酸的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于藥物合成【技術(shù)領(lǐng)域】，尤其涉及一種2-[6_甲氧基-3-(2，3-二氯苯基)甲基-4-氧代-1，4- 二氫-1 (4H)-喹啉基]乙酸的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002]糖尿病是一組以長期高血糖為主要特征的代謝綜合癥。隨著社會經(jīng)濟(jì)的發(fā)展和人們生活水平的不斷提高，糖尿病患病率正在急劇增加，已成為影響人類身體健康的主要疾病之一。截止到2003年，中國已經(jīng)成為糖尿病第二大國，擁有2380萬糖尿病患者。糖尿病以長期高血糖為主要特征，由此引發(fā)的糖尿病并發(fā)癥是糖尿病致殘和致死的主要原因。據(jù)統(tǒng)計，糖尿病病人中有I / 2以上者并發(fā)血管及神經(jīng)病變；約有30%并發(fā)增生性視網(wǎng)膜病，其中1.2%可能發(fā)展至失明；30%~40%的I型糖尿病病人和15%~20%的2型糖尿病病人并發(fā)糖尿病腎病，并可由最初出現(xiàn)蛋白尿發(fā)展至高血壓腎病綜合征。因此，治療和預(yù)防藥物研究格外引入關(guān)注。
[0003]目前，研究人員發(fā)現(xiàn)糖尿病患者的細(xì)胞中通常醛糖還原酶的含量較高，如果能夠抑制細(xì)胞中醛糖還原酶的增加，能夠有效治療和預(yù)防糖尿病，及其并發(fā)癥。有研究指出具有如下結(jié)構(gòu)式I的2-[6-甲氧基-3-(2，3-二氯苯基)甲基-4-氧代-1，4-二氫-1 (4H)-喹
啉基]乙酸能夠作為醛糖還原酶抑制劑使用。
[0004]
【權(quán)利要求】
1.2-[6-甲氧基-3-(2，3-二氯苯基)甲基-4-氧代-1，4-二氫-1 (4H)-喹啉基]乙酸的合成方法，其特征在于，包括以下步驟: ，1)6-甲氧基-2，3-二氫-4(IH)-喹啉酮的合成: 以1-(4-甲氧基苯基)氮雜環(huán)丁-2-酮為原料，加入催化劑進(jìn)行傅克-?；磻?yīng)后，蒸出溶劑，加入飽和氫氧化鉀水溶液進(jìn)行中和，抽濾得到中間體6-甲氧基-2，3-二氫-4 (IH)-喹啉酮； 2)2-[6-甲氧基-3-(2，3-二氯苯基)甲基-4-氧代-1，4-二氫-1 (4H)-喹啉基]乙酸的合成: 以中間體6-甲氧基-2，3- 二氫-4 (IH)-喹啉酮為原料，經(jīng)N-烴化、水解、縮合反應(yīng)合成所述2-[6_甲氧基-3-(2，3-二氯苯基)甲基-4-氧代-1，4-二氫-1 (4H)-喹啉基]乙酸； 所述催化劑為三氟乙酸、三氟化硼乙醚溶液、無水三氯化鋁、四氯化錫的一種或幾種，優(yōu)選的三氟乙酸。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步驟I)中，合成中間體6-甲氧基-2，3-二氫-4 (IH)-喹啉酮的方法包括: 將1-(4-甲氧基苯基)氮雜環(huán) 丁-2-酮和三氟乙酸按1:1~10(m/v)比例混合，回流反應(yīng)0.5~8小時，反應(yīng)終止后，在40~50°C，-0.05~-0.1MPa下蒸餾回收三氟乙酸，得中間產(chǎn)物A ; 將所述中間產(chǎn)物A降溫至-10~-2°C，攪拌條件下滴加飽和氫氧化鉀水溶液，保持反應(yīng)體系溫度不高于30°C，至反應(yīng)體系的PH為9~10時停止滴加所述飽和氫氧化鉀水溶液，得中間產(chǎn)物B ; 將所述中間產(chǎn)物B在室溫下攪拌20~50min，抽濾后，獲得所述中間產(chǎn)物6-甲氧基-2，，3-二氫-4 (IH)-喹啉酮，優(yōu)選進(jìn)一步在抽濾步驟后向抽濾物中加入15~30%的乙醇，升溫至50~80°C，攪拌I~3h，放置10~16h，再次抽濾后在40~60°C真空干燥2~5h，獲得所述中間產(chǎn)物6-甲氧基-2，3- 二氫-4 (IH)-喹啉酮。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步驟I)中，原料1-(4-甲氧基苯基)氮雜環(huán)丁 -2-酮的合成方法包括: 將所述氫化鈉與所述第一有機溶劑按1:1~60 (m/ V)比例混合，控溫-10~50°C，得混合溶液A; 將所述N-(4-甲氧基)苯基-3-鹵素丙酰胺與所述第一有機溶劑在避光條件下按.1: 5~10(m / V)比例混合溶解，得混合溶液B ; 將所述混合溶液B按照氫化鈉與N-(4-甲氧基)苯基-3-鹵素丙酰胺1: 5~，10(m: m)滴加至所述混合溶液A中，滴加過程中保持反應(yīng)體系的溫度為-10~0°C ;滴加完畢后，將所得混合溶液在-10~50°C避光反應(yīng)l_6h ;反應(yīng)終止后，向反應(yīng)體系中加入與第一有機溶劑等體積的水，攪拌，調(diào)節(jié)反應(yīng)體系pH至3~6后，向反應(yīng)體系中加入第一有機溶劑I~2倍量的水，攪拌，得混合體系A(chǔ)，靜置，分層； 取所述混合體系A(chǔ)中有機層，清洗干燥后，-0.05~0.1MPa, 20~30°C蒸餾脫出溶劑，獲得中間產(chǎn)物C ; 在所述中間產(chǎn)物C中按1: 5~10(m/ V)比例加入甲苯，室溫攪拌0.5~3h，過濾后于40~60°C真空干燥0.5~3h，獲得所述1-(4-甲氧基苯基)氮雜環(huán)丁 _2_酮； 所述第一有機溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷、N-甲基吡咯烷酮、N, N-二甲基甲酰胺和二甲基亞砜中的一種或幾種，優(yōu)選地，所述第一有機溶劑為二氯甲烷和N，N-二甲基甲酰胺按I~5:1 (V: V)比例混合的混合溶劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的合成方法，其特征在于，所述步驟I)中，N-(4-甲氧基)苯基-3-鹵素丙酰胺的合成方法包括: 將4-甲氧基苯胺、3-鹵素丙酰氯、堿性物質(zhì)和第二有機溶劑中按1: 1.5~3:1~2: 2~8(m: m: m: V)比例混合，在-10~50°C，反應(yīng)時間為0.5~6h，反應(yīng)終止后，向反應(yīng)體系中按4-甲氧基苯胺:水=1: 2~10(m / v)比例加水?dāng)嚢?，并將反?yīng)體系的pH調(diào)至4~5，得混合體系B ;取所述混合體系B抽濾清洗干燥，獲得所述N-(4-甲氧基)苯基-3-鹵素丙酰胺； 所述第二有機溶劑為苯、甲苯、二甲苯的一種或幾種； 所述堿性物質(zhì)為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鉀、三乙胺的一種或幾種。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的合成方法，其特征在于，所述將4-甲氧基苯胺、3-鹵素丙酰氯、堿性物質(zhì)和第二有機溶劑混合的步驟包括: 將所述4-甲氧基苯胺和所述堿性物質(zhì)溶解在部分所述第二溶劑中，獲得混合溶液C ； 將3-溴丙酰氯溶解在部分所述第二溶劑中，獲得混合溶液D ； 將所述混合溶液D滴加至所述混合溶液C中，滴加過程中保持反應(yīng)體系的溫度不高于500C ;滴加完畢后，將所得混合溶液在-10~50°C下，反應(yīng)0.5~6h。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的合成方法，其特征在于，所述3-鹵素丙酰氯的合成方法包括: 以N，N-二甲基甲酰胺為催化劑，將三鹵素丙酸、氯化亞砜、第三有機溶劑、N，N-二甲基甲酰胺按1:l~5:3~ 8:0.002 ~0.1(m:m:V: v)混合，在20~50°C，回流反應(yīng)IOmin~6h，反應(yīng)終止后，蒸餾排出反應(yīng)體系中多余溶劑，獲得所述3-鹵素丙酰氯； 所述第三有機溶劑為二氯甲烷和/或三氯甲烷。
7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的合成方法，其特征在于，蒸餾排出反應(yīng)體系中多余溶劑的步驟包括: 常壓蒸餾排出1 / 4~2 / 3的所述反應(yīng)體系中多余溶劑； 將壓力降至0.05~0.3MPa后排出剩余的所述反應(yīng)體系中多余溶劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步驟2)中，以中間體6-甲氧基-2，3- 二氫-4 (IH)-喹啉酮為原料進(jìn)行N-烴化處理的步驟包括: 將所述中間體6-甲氧基-2，3-二氫-4(1H)_喹啉酮、溴乙酸乙酯、縛酸劑和第四有機溶劑按1:1~5:1~5: 3~10(m: m: m: V)比例混合，并在50~100°C下反應(yīng)2h~40h，反應(yīng)終止后，減壓蒸出I / 4~2 / 3的溶劑，獲得混合體系C ； 將所述混合體系C在攪拌的條件下倒入O~5°C的冷水中，于O~30°C條件下攪拌使固體析出，將固體析出物經(jīng)水洗，40~60 °C真空干燥2~5h，獲得中間產(chǎn)物D ;將中間產(chǎn)物D與混合溶劑E按照1: 5~20 (m / V)比例混合，40~60°C打漿處理I~3h，靜止10~16h，抽濾后清洗，40~60°C真空干燥0.5~3h，獲得6-甲氧基-4-羰基_2，3 二氫-1 (4H)-喹啉乙酸乙酯 所述第四有機溶劑為N，N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、二氯甲烷、四氫呋喃、乙腈中的一種或幾種； 所述混合溶劑E為乙酸乙酯和石油醚體積比為1:2的混合溶液； 所述縛酸劑為無水碳酸鉀、無水碳酸鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉和三乙胺中的一種或幾種。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的合成方法，其特征在于，以中間體6-甲氧基-4-羰基-2，3 二氫一丨(4H)-喹啉乙酸乙酯為原料，經(jīng)水解、縮合獲得2-[6_甲氧基-3-(2，3- 二氯苯基)甲基-4-氧代-1，4- 二氫-1 (4H)-喹啉基]乙酸的步驟包括: 將所述6-甲氧基-4-羰基-2，3 二氫-1 (4H)-喹啉乙酸乙酯溶于第五有機溶劑中，獲得混合溶液F ； 向所述混合溶液F中按照與6-甲氧基-4-羰基-2，3 二氫-1 (4H)-喹啉乙酸乙酯比例為1: 2~10 (m / V)比例加入5~15%的氫氧化鈉水溶液,20~30°C攪拌水解IOmin~lh，反應(yīng)終止后，按照與6-甲氧基-4-羰基_2，3 二氫-1 (4H)-喹啉乙酸乙酯比例為1:1~3(m / v)比例加入2，3_ 二氯苯甲醛，室溫縮合反應(yīng)5~8h，反應(yīng)終止后，按照6-甲氧基-4-羰基-2，3 二氫-1 (4H)-喹啉乙酸乙酯:氯化鈉=1: 0.5~4(m: m)加入氯化鈉，升溫至35~60°C,攪拌15~30min,冷卻抽濾后,按抽濾所得物1: 5~15(m/ v)比例分散于水中，在低于75°C下加熱全溶，按6-甲氧基-4-羰基-2，3 二氫-1 (4H)-喹啉乙酸乙酯:活性炭=1: 0.01~0.1 (m / m)加入活性炭，攪拌15~45min,過濾得到濾液； 在所述濾液中加入丙酮，并在低于40°C下調(diào)節(jié)反應(yīng)體系的PH值至2.8~3.2，攪拌30~90min,冷卻抽濾,60~90°C下真空干燥至恒重,在固體產(chǎn)物中按1: 3~50 (m / V)比例加入無水甲醇，30~50°C下攪拌I~2h,靜止10~16h,抽濾后40~60°C下真空干燥I~3h，獲得2 -[6-甲氧基-3- (2，3- 二氯苯基)甲基-4-氧代-1，4- 二氫-1 (4H)-喹啉基]乙酸， 所述第五有機溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮和四氫呋喃中的一種或幾種。
【文檔編號】C07D215/20GK103739547SQ201410001737
【公開日】2014年4月23日 申請日期:2014年1月3日 優(yōu)先權(quán)日:2014年1月3日
【發(fā)明者】王紹杰, 范超, 李兆林, 陳紹磊 申請人:沈陽藥科大學(xué), 寧夏康亞藥業(yè)有限公司