一種布地奈德s異構(gòu)體制備r異構(gòu)體的方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種由布地奈德S異構(gòu)體制備R異構(gòu)體的方法，取布地奈德，與醋酸酐進(jìn)行酯化反應(yīng)得到布地奈德醋酸酯，然后在強(qiáng)氧化劑的作用下氧化開環(huán)，得到16－α羥基潑尼松龍醋酸酯；正丁醛與16－α羥基潑尼松龍醋酸酯縮合得到布地奈德醋酸酯，水解，得到右布地奈德。本發(fā)明方法轉(zhuǎn)化率高，回收率好，能夠有效的將布地奈德的S異構(gòu)體轉(zhuǎn)化為R異構(gòu)體。
【專利說明】一種布地奈德S異構(gòu)體制備R異構(gòu)體的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種利用布地奈德S異構(gòu)體制備高活性R異構(gòu)體的方法。
【背景技術(shù)】
[0002]布地奈德是瑞典AB Bofors研究開發(fā)的一種具有高效局部抗炎作用的糖皮質(zhì)激素。布地奈德是由C-22位的兩種同位異構(gòu)體22R和22S以大約1:1的比例組成的消旋體，臨床上局部用于治療由炎癥和過敏引起的皮膚或呼吸道癥狀(如皮膚病、哮喘和鼻炎)等。
[0003]右布地奈德(R異構(gòu)體)屬于腎上腺皮質(zhì)激素類藥物，是通過化學(xué)合成的方法制得的布地奈德C-22位的單一異構(gòu)體，其局部抗炎活性(大鼠耳廓腫脹法)為布地奈德的1.4~1.7倍，為左布地奈德(S異構(gòu)體)的1.6~2倍，為地塞米松的13倍；局部糖皮質(zhì)激素效應(yīng)(人體血管收縮試驗(yàn))為布地奈德的1.5倍，為左布地奈德的1.8倍；其皮下給藥的全身糖皮質(zhì)激素效應(yīng)(胸腺退化試驗(yàn))為布地奈德的2.0倍，為左布地奈德的6.7倍，為地塞米松的1.7倍，為可的松的80倍。右布地奈德的這種較強(qiáng)的糖皮質(zhì)激素效應(yīng)歸結(jié)于它與糖皮質(zhì)激素受體具有較高的親和力，其受體親和力約為布地奈德的1.4倍，地塞米松的11.2倍，可的松的280倍。現(xiàn)上市的布地奈德是由C-22位的兩種同位異構(gòu)體22R和22S以大約1:1的比例組成的消旋體，
[0004]在現(xiàn)有文獻(xiàn)及專利方法中，制備右布地奈德的過程中不可避免地會產(chǎn)生大量的副產(chǎn)物左布地奈德，如專利W087/05028、W092/11280等。文獻(xiàn)報(bào)道的方法中，至少會產(chǎn)生15~20%的S異構(gòu)體，且在精制的過程中會有大量的R異構(gòu)體隨S異構(gòu)體一并被棄去。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)中所存在制備右布地奈德時產(chǎn)生大量的S異構(gòu)體，影響產(chǎn)品的收率問題，提供一種利用布地奈德S異構(gòu)體制備高活性R異構(gòu)體的方法。
[0006]為了實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明提供了以下技術(shù)方案:
[0007]一種由布地奈德S異構(gòu)體制備R異構(gòu)體的方法，取布地奈德，與醋酸酐進(jìn)行酯化反應(yīng)得到布地奈德醋酸酯，式II，然后在強(qiáng)氧化劑的作用下氧化開環(huán)，得到16 — α羥基潑尼松龍醋酸酯，式III;正丁醛與16 — α羥基潑尼松龍醋酸酯縮合得到布地奈德醋酸酯，式IV，水解，得到右布地奈德，式I。
[0008]
【權(quán)利要求】
1.一種由布地奈德S異構(gòu)體制備R異構(gòu)體的方法，取布地奈德，與醋酸酐進(jìn)行酯化反應(yīng)得到布地奈德醋酸酯，式II，然后在強(qiáng)氧化劑的作用下氧化開環(huán)，得到16 — α羥基潑尼松龍醋酸酯，式III;正丁醛與16 — α羥基潑尼松龍醋酸酯縮合得到布地奈德醋酸酯，式IV，水解，得到右布地奈德，式I，
2.如權(quán)利要求1所述由布地奈德s異構(gòu)體制備R異構(gòu)體的方法，其特征在于，布地奈德的酯化反應(yīng)在非質(zhì)子極性溶劑中進(jìn)行。
3.如權(quán)利要求2所述由布地奈德S異構(gòu)體制備R異構(gòu)體的方法，其特征在于，所述溶劑為二氯甲烷或氯仿。
4.如權(quán)利要求1所述由布地奈德S異構(gòu)體制備R異構(gòu)體的方法，其特征在于，氧化開環(huán)反應(yīng)，用強(qiáng)氧化劑進(jìn)行開環(huán)反應(yīng)，所述強(qiáng)氧化劑選自高錳酸鉀、重鉻酸鉀、三氧化鉻之一或混合物。
5.如權(quán)利要求1所述由布地奈德S異構(gòu)體制備R異構(gòu)體的方法，其特征在于，取布地奈德生產(chǎn)過程中回收的主要含S —布地奈德的混合布地奈德，溶解于二氯甲烷中，降溫至o°c以下，滴加醋酸酐，保溫反應(yīng)10~60分鐘；加碳酸氫鈉水溶液洗滌除去未反應(yīng)的酸酐，分層，有機(jī)層減壓濃縮至干，得布地奈德醋酸酯。
6.如權(quán)利要求4或5所述由布地奈德S異構(gòu)體制備R異構(gòu)體的方法，其特征在于，將布地奈德醋酸酯溶于甲醇，加入甲酸，溶解完全后，降溫至5-13°C，滴加強(qiáng)氧化劑，保溫反應(yīng)1~2小，過濾收集濾液，濃縮至干，得16 - α羥基潑尼松龍醋酸酯。
7.如權(quán)利要求6所述由布地奈德S異構(gòu)體制備R異構(gòu)體的方法，其特征在于，以高氯酸作為溶劑，氮?dú)獗Ｗo(hù)，-30~-10°C加入正丁醛，混均，加入16 — α羥基潑尼松龍醋酸酯，保溫反應(yīng)I~4小時，反應(yīng)完畢后，加水，過濾，濾餅用乙醇重結(jié)晶，得到右布地奈德。
【文檔編號】C07J71/00GK103694306SQ201410006875
【公開日】2014年4月2日 申請日期:2014年1月7日 優(yōu)先權(quán)日:2014年1月7日
【發(fā)明者】駱均勇, 陶長戈 申請人:成都醫(yī)路康醫(yī)學(xué)技術(shù)服務(wù)有限公司