一氧化氮和硫化氫供體型苯酞衍生物及其制備方法和用途
【專利摘要】本發(fā)明涉及的一氧化氮和硫化氫供體型苯酞衍生物結(jié)構(gòu)式如下：<img file="DDA0000455471500000011.TIF" wi="672" he="520" />其中，R獨(dú)立選自氫、取代或未取代的支鏈、直鏈或者環(huán)狀脂肪族烴、芳基、非芳族或芳族的雜環(huán)。所述的一氧化氮和硫化氫供體型苯酞衍生物可用于制備抗腫瘤藥物制劑。
【專利說明】一氧化氮和硫化氫供體型苯酞衍生物及其制備方法和用途
【技術(shù)領(lǐng)域】:
[0001]本發(fā)明涉及化合物及其合成方法和用途，具體的說是一氧化氮和硫化氫供體型苯酞衍生物及其制備方法和用途。
【背景技術(shù)】:
[0002]癌癥(即惡性腫瘤)已成為當(dāng)今世界上死亡率最高的常見多發(fā)病之一。據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)最新報(bào)告稱:“全球癌癥患者在上世紀(jì)最后30年里翻了一番，估計(jì)癌癥患者人數(shù)在2020年前將再翻一番，2030年前將增至上世紀(jì)最后30年的3倍”。因此，抗腫瘤藥物的研究一直是人們關(guān)注的焦點(diǎn)。然而，現(xiàn)有抗腫瘤藥物存在著毒副作用大、耐藥性等缺點(diǎn)，因此，深入系統(tǒng)研究高效低毒且與現(xiàn)有抗腫瘤藥物沒有耐藥性的新型抗腫瘤藥物已成為非常重要且急迫的課題。
[0003]苯酞類化合物存在于多種天然產(chǎn)物中，是多種藥物當(dāng)中的有效成分之一。該類化合物具有抗炎，抗氧化，抗癌等多種藥物活性，例如有報(bào)道稱丁烯基苯酞、丁基苯酞可以治療或者預(yù)防癌癥[1.Yoshikawa, K., N.Kokudo, et al.(2010)." NovelPhthalide Compounds from Sparassis crispa (Hanabiratake), HanabiratakelideA-C, Exhibiting Ant1-cancer Related Activity." Biological and PharmaceuticalBulletin, 33 (8): 1355-1359; 2.Kan, ff.L.T., C.H.Cho, et al.(2008)." Study of theant1-proliferative effects and synergy of phthalides from Angelica sinensis oncolon cancer cells." Journal of Ethnopharmacology, 120(I):36-43;3.Zheng, G.Q., P.M.Kenney, et al.(1993)." Chemoprevention of benzo[a]pyrene-1nduced forestomachcancer in mice by natural phthalides from celery seed oil." Nutrition andCancer, 19(1):77-86.]。但是其抗癌活性較低。
`[0004]一氧化氮是人體內(nèi)一種重要的氣體信使分子，廣泛存在于人體各種組織和細(xì)胞內(nèi)。它具有多種生理活性，可以調(diào)控包括血管舒張、呼吸作用、細(xì)胞遷移、免疫反應(yīng)及細(xì)胞凋亡等在內(nèi)的眾多重要生理學(xué)反應(yīng)[Habib, S.and A.Ali (2011)." Biochemistry of nitricoxide." Indian Journal of Clinical Biochemistry, 26 (I): 3-17.]。尤其是一氧化氮在抗癌方面，可以降低腫瘤耐藥性和抑制腫瘤轉(zhuǎn)移，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡[Huerta，S.，S.Chilka, et al.(2008)." Nitric oxide donors:Novel cancer therapeutics(Review)."International Journal of 0ncology33 (5): 909-927.]。通過在傳統(tǒng)非留體抗炎藥的基礎(chǔ)上修飾一氧化氮供體大大提高了對癌癥的治療效果。
[0005]硫化氫是人體內(nèi)的另一種重要?dú)怏w信使分子，可以參與調(diào)控人體多種生理反應(yīng)。硫化氫修飾的非甾體抗炎藥能夠提高母體抗炎、抗癌效果[Caliendo，G.，G.Cirino, et al.(2010)." Synthesis and biological effects of hydrogensulfide(H2S):development of H2S_releasing drugs as pharmaceuticals." Journal ofMedicinal Chemistry^53(17):6275-6286]。
[0006]硫化氫與一氧化氮共同修飾的非留體抗炎藥抗癌效果遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于單一修飾硫化氫或一氧化氮[Kodela, R., M.Chattopadhyay, et al.(2012)." NOSH-Aspirin:A NovelNitric Oxide-Hydrogen Sulfide-Releasing Hybrid:A New Class of Ant1-1nflammatoryPharmaceuticals." ACS Journal of Medicinal Chemistry Letters, 3 (3): 257-262]。因此，開發(fā)一氧化氮和硫化氫供體型苯酞衍生物對治療癌癥存在潛在應(yīng)用價(jià)值。
[0007]本發(fā)明提供具有抗腫瘤活性的一氧化氮和硫化氫供體型苯酞衍生物，部分苯酞衍生物的體外抗腫瘤活性高于順鉬。

【發(fā)明內(nèi)容】
:
[0008]本發(fā)明目的之一是提供具有抗腫瘤活性的一氧化氮和硫化氫供體型苯酞衍生物。
[0009]本發(fā)明目的之二是提供所述具有抗腫瘤活性的一氧化氮和硫化氫供體型苯酞衍生物的制備方法。
[0010]本發(fā)明的具有抗腫瘤活性的一氧化氮和硫化氫供體型苯酞衍生物結(jié)構(gòu)式如式(I)所示下:
[0011]
【權(quán)利要求】
1.一種一氧化氮和硫化氫供體型苯酞衍生物，其特征是，其化學(xué)通式如式(I)所示:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的苯酞衍生物，其特征在于，R為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1，2_ 二甲基丙基、己基或異己基。
3.權(quán)利要求1所述的一氧化氮和硫化氫供體型苯酞衍生物的制備方法，其特征是，包括以下步驟:
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的一氧化氮和硫化氫供體型苯酞衍生物的制備方法，其特征是，2-(1-(2-溴)乙酰氧烷基)苯甲酸與AgNOJ^物質(zhì)的量比為1:1~1.5 ;2-(1-(2-(硝基氧)乙酰氧基)烷基)苯甲酸與ADT-OH的物質(zhì)的量比為1:1~2。
5.權(quán)利要求1所述的一氧化氮和硫化氫供體型苯酞衍生物在制備抗腫瘤藥物制劑中的應(yīng)用。
6.權(quán)利要求1所述的一氧化氮和硫化氫供體型苯酞衍生物在制備抗慢性粒細(xì)胞白血病藥物制劑中的應(yīng)用。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一氧化氮和硫化氫供體型苯酞衍生物，其特征在于，所述R為丁基時(shí)，所述衍生物在制備抗肺癌藥物制劑中的應(yīng)用。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一氧化氮和硫化氫供體型苯酞衍生物，其特征在于，所述R為丁基時(shí)，所述衍生物在制備抗乳腺癌藥物制劑中的應(yīng)用。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一氧化氮和硫化氫供體型苯酞衍生物，其特征在于所述R為甲基、乙基、丁基或異戊基時(shí)，所述衍生物在制備抗宮頸癌藥物制劑中的應(yīng)用。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一氧化氮和硫化氫供體型苯酞衍生物，其特征在于所述R為異戊基時(shí)，所述衍生 物在制備抗慢性粒細(xì)胞白血病藥物制劑中的應(yīng)用。
【文檔編號(hào)】C07D339/04GK103724321SQ201410012261
【公開日】2014年4月16日 申請日期:2014年1月10日 優(yōu)先權(quán)日:2014年1月10日
【發(fā)明者】張金超, 張志磊, 王書香, 李勝輝, 周國強(qiáng) 申請人:河北大學(xué)