抗病毒化合物的制作方法
【專利摘要】描述了有效抑制丙型肝炎病毒(″HCV″)的復制的化合物。本發(fā)明還涉及制備這樣的化合物的方法，含有這樣的化合物的組合物，和使用這樣的化合物來治療HCV感染的方法。
【專利說明】抗病毒化合物
[0001]本申請是基于申請日為2010年6月10日、申請?zhí)枮?01080003465.2、發(fā)明名稱為“抗病毒化合物”的申請所提交的分案申請。
[0002]本申請要求以下申請的權益并且將其全部內容引入作為參考:2009年6月11日申請的美國臨時申請N0.61/186，291,2009年9月16日申請的美國臨時申請N0.61/242，836，和2009年9月18日申請的美國臨時申請N0.61/243，596。
【技術領域】
[0003]本發(fā)明涉及有效抑制丙型肝炎病毒("HCV")的復制的化合物。本發(fā)明還涉及包括這些化合物的組合物和使用這些化合物來治療HCV感染的方法。
【背景技術】
[0004]HCV是一種RNA病毒,其屬于黃病毒科(Flaviviridae family)中的丙型肝炎病毒屬(Hepacivirus genus)。包裹HCV病毒粒子包含正股RNA基因組,其在單個不間斷的開放讀碼框中編碼全部已知的病毒-特異的蛋白質。開放讀碼框包括大約9500個核苷酸并且編碼單個約3000個氨基酸的巨大多蛋白。多蛋白包括芯蛋白，包裹蛋白El和E2，膜結合蛋白 P7，和非結構性蛋白 NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A 和 NS5B。
[0005]HCV感染與進行性肝病狀(包括肝硬化和肝細胞癌)有關。慢性丙型肝炎可以用與利巴韋林組合的聚乙二醇干擾素-α治療。由于許多使用者遭受副作用，效力和可容許性的顯著限制仍然存在，病毒從身體中消除常常是不充分的。因此，需要新藥來治療HCV感染。

【發(fā)明內容】

`[0006]本發(fā)明特征在于式I，IA, Ib, I。和Id的化合物和其可藥用鹽。這些化合物和鹽可以抑制HCV的復制并且因此可用于治療HCV感染。
[0007]本發(fā)明特征還在于包括本發(fā)明的化合物或鹽的組合物。組合物還可能包括另外的治療劑，如HCV解旋酶抑制劑，HCV聚合酶抑制劑，HCV蛋白酶抑制劑，HCV NS5A抑制劑，CD81抑制劑，親環(huán)素抑制劑，或內部核糖體進入位點(IRES)抑制劑。
[0008]本發(fā)明進一步特征在于使用本發(fā)明的化合物或鹽來抑制HCV復制的方法。該方法包括使感染HCV病毒的細胞與本發(fā)明的化合物或鹽接觸，由此抑制HCV病毒在細胞中的復制。
[0009]另外，本發(fā)明特征在于使用本發(fā)明的化合物或鹽或包括其的組合物來治療HCV感染的方法。該方法包括將本發(fā)明的化合物或鹽或包括其的藥物組合物給予需要其的患者，由此降低HCV病毒在患者中的血液或組織水平。
[0010]本發(fā)明特征還在于本發(fā)明的化合物或鹽用于制造用于治療HCV感染的藥物的用途。
[0011]此外，本發(fā)明特征在于制備本發(fā)明的化合物或鹽的方法。[0012]在以下詳細說明中，本發(fā)明的其它特征、目標和優(yōu)點是可見的。然而，應當理解詳細說明，雖然表明本發(fā)明的優(yōu)選的實施方案，僅僅作為示例給出，而非進行限制。由詳細說明在本發(fā)明的范圍內的各種變化和改變對本領域技術人員將變?yōu)榭芍?br> [0013]詳細說明
[0014]本發(fā)明特征在于具有式I的化合物，和其可藥用鹽，
[0015]
【權利要求】
1.式I的化合物，或其可藥用鹽，
2.權利要求1的化合物或鹽，其中: A選自C5-C6碳環(huán)，5-至6-元雜環(huán)，
3.權利要求1的化合物或鹽，其中: A選自C5-C6碳環(huán)，5-至6-元雜環(huán)，^ ? Tl I \ L JL^并且任選
N八或d W6^5地被一個或多個Ra取代； B選自C5-C6碳環(huán)，5-至6-元雜環(huán)，§ Hz / I并且 任選地被一個或多個Ra取代； D選自C5-C6碳環(huán)或5-至6-元雜環(huán),并且任選地被一個或多個Ra取代；或D是氫或Ra ； Z1獨立地在每一次出現時選自O，S，NH或CH2 ； Z2獨立地在每一次出現時選自N或CH ;和 W1, W2, W3，W4，W5和W6各自獨立地在每一次出現時選自CH或N。
4.權利要求1的化合物或鹽，其中:A和B各自獨立地是C5-C6碳環(huán)或5-至6-元雜環(huán)，和各自獨立地任選被一個或多個Ra取代； D選自C5-C6碳環(huán)或5-至6-元雜環(huán)，并且任選地被一個或多個Ra取代；和 X是
5.式I的化合物，或其可藥用鹽，
6.權利要求5的化合物或鹽，其中: T獨立地在每一次出現時選自-C(O)-Ls' -W -Ls"-或-N(Rb)C(O)-Ls' -W -Ls"-；和 Ls'各自獨立地是C1-C6亞烷基，和在每一次出現時獨立地任選被一個或多個&取代。
7.權利要求5的化合物或鹽，其中:
Y是-N (Rb) C (O) C (R1R2) N (R5) -T-Rd ；
Z 是-N (Rb) C (O) C (R8R9) N (R12) -T-Rd ； T獨立地在每一次出現時選自-C(O)-Ls' -Μ' -Ls" - -M D是C5-C6碳環(huán),5-至6-元雜環(huán),或6-至10-元雙環(huán),并且被一個或多個Ra取代。
8.權利要求7的化合物或鹽，其中T獨立地在每一次出現時選自-C(O)-Ls'-N(Rb)C(O)-Ls"-或-C(O)-Ls' -N(Rb)C(O)O-Ls" _ ;和R2和R5，與它們所連接的原子一起，形成
9.權利要求5的化合物或鹽，其中:
Y是-G-C (R1R2) N (R5)-T-Rd ；
Z 是-G-C (R8R9) N (R12)-T-Rd ； G各自獨立地是
10.權利要求9的化合物或鹽，其中T獨立地在每一次出現時選自-C(O)-Ls'-N(Rb)C(O)-Ls"-或-C(O)-Ls' -N(Rb)C(O)O-Ls" _ ;和R2和R5，與它們所連接的原子一起，形成
11.式I的化合物，或其可藥用鹽，
12.權利要求11的化合物或鹽，其中: T獨立地在每一次出現時選自-C(O)-Ls' -W -Ls"-或-N(Rb)C(O)-Ls' -W -Ls"-；和 Ls'各自獨立地是C1-C6亞烷基，和在每一次出現時獨立地任選被一個或多個&取代。
13.權利要求11的化合物或鹽，其中:
Y是-N (Rb) C (O) C (R1R2) N (R5) -T-Rd ；
Z 是-N (Rb) C (O) C (R8R9) N (R12) -T-Rd ； T獨立地在每一次出現時選自-C(O)-Ls' -Μ' -Ls" - -M D是C5-C6碳環(huán),5-至6-元雜環(huán),或6-至10-元雙環(huán),并且被一個或多個Ra取代。
14.權利要求13的化合物或鹽，其中T獨立地在每一次出現時選自-C(O)-Ls'-N(Rb)C(O)-Ls"-或-C(O)-Ls' -N(Rb)C(O)O-Ls" _ ;和R2和R5，與它們所連接的原子一起，形成其任選被一個或多個Ra取代；和R9和R12，與它們所連接的原子一起，形成 \P'.其任選被一個或多個Ra取代。\ ，
15.權利要求11的化合物或鹽，其中:
Y是-G-C (R1R2) N (R5)-T-Rd ；
Z 是-G-C (R8R9) N (R12)-T-Rd ；H G各自獨立地在每一次出現時選自丨< \『\和各自`獨立地任選被一個或多個Ra取代； T獨立地在每一次出現時選自-C(O)-Ls' -Μ' -Ls"和D是C5-C6碳環(huán),5-至6-元雜環(huán),或6-至10-元雙環(huán),并且被一個或多個Ra取代。
16.權利要求15的化合物或鹽，其中T獨立地在每一次出現時選自-C(O)-Ls'-N(Rb)C(O)-Ls"-或-C(O)-Ls' -N(Rb)C(O)O-Ls" _ ;和R2和R5，與它們所連接的原子一起，形成
17.一種藥物組合物，其含有根據權利要求1的化合物或鹽。
18.—種藥物組合物，其含有根據權利要求1的化合物或鹽和另一抗HCV劑。
19.治療HCV感染的方法，包括將根據權利要求1的化合物或鹽給予HCV患者。
20.制備根據權利要求1的化合物的方法，包括上文中所述的方案或實施例之一中所描述的步驟。`
【文檔編號】C07D417/14GK103819459SQ201410012469
【公開日】2014年5月28日 申請日期:2010年6月10日 優(yōu)先權日:2009年6月11日
【發(fā)明者】D.A.德格, W.M.凱蒂, C.W.哈欽斯, P.L.唐納, A.C.克呂格, C.E.莫特, L.T.奈爾遜, S.V.帕特爾, M.A.馬圖倫科, R.G.克迪, T.K.金克森, D.K.哈欽森, C.A.弗倫特格, R.沃納, C.J.馬林, M.D.圖法諾, D.A.貝特本納, T.W.羅克維, 劉大春, J.K.普拉特, K.薩里斯, K.R.沃勒, S.H.瓦高, J.C.卡利法諾, 李文珂, M.E.貝利茲, D.D.凱斯皮, J.T.倫道夫, 高憶 申請人:艾伯維巴哈馬有限公司