3-甲基尿苷及4-甲基胞苷核苷類化合物、合成方法及其藥物用途
【專利摘要】本發(fā)明公開了3-甲基尿苷和4-甲基胞苷核苷類化合物、合成方法及其藥物用途，屬藥物化學(xué)領(lǐng)域。該類化合物具有如下結(jié)構(gòu)通式：該類化合物對(duì)糖環(huán)和堿基同時(shí)進(jìn)行修飾，增加了化合物的活性和減小毒性，為此類藥物的開發(fā)提供了較好的應(yīng)用前景，可以應(yīng)用于抗HBV藥物的制備。合成方法簡(jiǎn)單易行，為大量合成此類化合物提供了條件。
【專利說明】3-甲基尿苷及4-甲基胞苷核苷類化合物、合成方法及其藥物用途
【技術(shù)領(lǐng)域】[0001]本發(fā)明涉及核苷類化合物、其制備方法及其應(yīng)用，尤其涉及3-甲基尿苷和4-甲基胞苷核苷類化合物、合成方法及其藥物用途，屬藥物化學(xué)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002]世界衛(wèi)生組織估計(jì)全世界大約有20億乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)感染者，其中3.5~4億為HBV慢性感染者，每年由于急慢性HBV感染而死亡的人數(shù)達(dá)到100萬，并呈上升趨勢(shì)。而我國是乙肝大國，占據(jù)其中的1/3，有1.2億HBV攜帶者。從數(shù)據(jù)可知，乙肝病毒感染已成為危害人類健康的重要疾病，因此對(duì)HBV感染者進(jìn)行有效的抗HBV治療在全世界特別是在我國顯得尤為迫切。
[0003]國內(nèi)外在治療HBV感染研究中，認(rèn)為HBV的持續(xù)感染是造成乙肝慢性化的主要原因，且可導(dǎo)致病情發(fā)展、惡化至肝硬化、HBV相關(guān)性肝細(xì)胞癌。因此，抗病毒治療是慢性乙肝治療的關(guān)鍵，被認(rèn)為是迄今為止治療JBV感染最基本的病因治療，以抑制肝炎病毒復(fù)制為依據(jù)。
[0004]干擾素(interferon，IFN)，是機(jī)體感染病毒時(shí)，宿主細(xì)胞通過抗病毒應(yīng)答產(chǎn)生的一組結(jié)構(gòu)類似、功能相近的低分子糖蛋白，是抗病毒感染最重要的一種細(xì)胞因子。主要分為
a、P和Y三型，其中IFN-a和0具有直接抗病毒作用。目前，IFN-a在抗HBV治療中的問題是效果有限，抑制病毒復(fù)制但難以清除病毒，而且停藥后有復(fù)發(fā)現(xiàn)象。
[0005]HBV為雙股DNA病毒，其復(fù)制需經(jīng)過逆轉(zhuǎn)錄過程，核苷類似物(nucleosideanalogue)可抑制HBV-DNA逆轉(zhuǎn)錄酶活性,從而達(dá)到破壞病毒的作用。
[0006]拉米夫定(lamivudine, LMV),是一種嘧啶核苷類抗病毒藥，作為酶底物dCTP競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，通過抑制病毒逆轉(zhuǎn)錄酶及DNA多聚酶，終止病毒DNA鏈延長，故可使HBV-DNA很快減少。清除HBe和促進(jìn)HBeAg/抗HBe的血清轉(zhuǎn)換，減少血液和肝臟內(nèi)的病毒載量。Schmilovitz Weiss等的臨床研究表明,給急性重型肝炎患者口服LMV后，能有效、迅速地抑制HBV-DNA的復(fù)制，使患者獲得病毒學(xué)、肝組織學(xué)和肝臟生化功能的改善，且患者耐受性好，無明顯不良反應(yīng)。但長期用LMV易導(dǎo)致HBV突變株而降低療效，且價(jià)格較貴，口服吸收率低，停藥后極易產(chǎn)生“反跳”現(xiàn)象。
阿德福韋(adefovir，ADV),是一種無環(huán)腺嘌呤核苷單磷酸，可繞過第一步磷酸化，后者常常是核苷類藥物在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵步驟并影響藥效。它不需要轉(zhuǎn)化成三磷酸形式，只要二磷酸形式就能抑制HBV-DNA聚合酶與逆轉(zhuǎn)錄酶。體內(nèi)外研究表明，ADV可明顯抑制HBV野生型和LMV誘導(dǎo)病毒變異株的復(fù)制。對(duì)由LMV耐藥病毒株引起的急性或亞急性重型肝炎，較早加用ADV，能減緩或終止病情惡化，降低病死率。目前尚未發(fā)現(xiàn)有對(duì)ADV耐藥的病毒株，故其有望成為治療對(duì)其他核苷類似物耐藥病毒株的有效藥物。
[0007]恩替卡韋(entecavir, ETV)、替比夫定(Telbivudine, LdT)已經(jīng)批準(zhǔn)上市，其他一些核苷類抗病毒藥物如克拉夫定(clevudine) I期臨床研究已經(jīng)完成。恩曲他濱(emtricitabine, FTC)和替諾福韋(tenofovir)正在III期臨床研究中。另外，如利巴韋林(病毒唑，ribavirin)、阿糖腺苷及其單磷酸鹽、阿昔洛韋(無環(huán)鳥苷，acyclovir)、膦甲酸酯(phosphonoformate, foscarnet, PFA)、聚肌胞(雙鏈多聚核苷酸，Poly:C)等也是直接或間接作用于病毒DNA-P的廣譜抗病毒藥，在慢性病毒性肝炎的治療上也取得了一定的療效，但也具有易復(fù)發(fā)等缺點(diǎn)。
目前，很多新的核苷類抗病毒藥物正在進(jìn)行抗HBV的評(píng)估，繼續(xù)研究設(shè)計(jì)新的核苷類似物也可防備耐藥突變株的出現(xiàn)。因此，這類藥物為抗HBV的研究提供了新的希望。在現(xiàn)有的文獻(xiàn)中，迄今尚未見到本發(fā)明3-甲基尿苷和4-甲基胞苷核苷類似物的合成，以及將其用于抗HBV和抗HIV及抗HCV病毒藥物的相關(guān)報(bào)道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008]本發(fā)明的主要目的在于開發(fā)核苷類抗病毒新藥，提供一種活性好、含3-甲基尿苷和4-甲基胞苷核苷類似物:另一目的在于提供該類化合物的合成方法:又一目的在于提供該類化合物在藥物方面的用途。
[0009]為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明目的，本發(fā)明利用1-0-乙酰基-1，3，5-0-三苯甲?；?P-D-呋喃核糖I和1，3，5-0-三苯甲?；?2-脫氧-2-氟-P-D-阿拉伯呋喃糖21為原料合成出(2’ R)-0 -D-2’ -脫氧_2’ -氟-4’ -疊氮-3-甲基尿苷a和(2’ S)-0 -D-2’ -脫氧-2’ -氟-4’ -疊氮-3-甲基尿苷C。2’ -氟原子和4’ -疊氮原子的引入以及氮原子上甲基的引入是本實(shí)驗(yàn)的關(guān)鍵步驟:本發(fā)明先完成糖環(huán)上羥基的構(gòu)型轉(zhuǎn)化再使用二乙胺基三氟化硫(DAST)從糖環(huán)2’位羥基的對(duì)面取代羥基引入2’ -氟原子；采用疊氮鈉和氯化碘，四氫呋喃做溶劑，室溫條件下得到4’ -疊氮的單一構(gòu)型化合物；使用氫化鈉和碘甲烷，四氫呋喃做溶劑，回流條件下高收率地得到3-甲基尿苷核苷類化合物；完成尿苷到胞苷的轉(zhuǎn)化后，以胞苷為原料在二甲基甲酰胺溶劑中與碘甲烷反應(yīng)，經(jīng)過Dimorth重排反應(yīng)得到4-甲基胞苷核苷類化合物(對(duì)應(yīng)化合物分別為(2’ R) - 3 -D-2’ -脫氧-2’ -氟_4’ -疊氮-4-甲基胞苷b和(2’S)-0-D-2’_脫氧-2’-氟-4’-疊氮-4-甲基胞苷d)。
[0010]本發(fā)明化合物具有如下結(jié)構(gòu)通式:
【權(quán)利要求】
1.3-甲基尿苷及4-甲基胞苷核苷類化合物，其特征在于，其具有如下結(jié)構(gòu)通式:
2.如權(quán)利要求1所述的合成3-甲基尿苷及4-甲基胞苷核苷類化合物的方法，其特征在于，具體包括以下實(shí)驗(yàn)步驟:

3.如權(quán)利要求1所述的3-甲基尿苷及4-甲基胞苷核苷類化合物的在制備藥物方面的應(yīng)用，其特征在于，以其為活性成分，將其應(yīng)用于抗HBV藥物的制備。
【文檔編號(hào)】C07H19/073GK103709220SQ201410013037
【公開日】2014年4月9日 申請(qǐng)日期:2014年1月13日 優(yōu)先權(quán)日:2014年1月13日
【發(fā)明者】陶樂, 郭曉河, 李玉江, 王強(qiáng), ?？?biāo), 董黎紅 申請(qǐng)人:河南省科學(xué)院高新技術(shù)研究中心