一種泊馬度胺的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及藥物制備領(lǐng)域，特別涉及一種泊馬度胺的制備方法。該方法包括：N-芐氧羰基-L-谷氨酰胺發(fā)生分子內(nèi)關(guān)環(huán)反應(yīng)，生成式II所示的S-(-)-(2-苯氧甲酰胺基)戊二酰亞胺；S-(-)-(2-苯氧甲酰胺基)戊二酰亞胺脫去芐氧羰基（CBZ），再與酸發(fā)生成鹽反應(yīng)，得到式III所示S-(-)-2-胺基戊二酰亞胺的鹽；S-(-)-2-胺基戊二酰亞胺的鹽與3-硝基鄰苯二甲酸酐發(fā)生分子間縮合反應(yīng)，得到式IV所示的4-硝基-沙利度胺；取4-硝基-沙利度胺，經(jīng)還原反應(yīng)，即得。本發(fā)明提供的泊馬度胺的制備方法周期短，無需加壓反應(yīng)，產(chǎn)品純度高，收率高，無需精制即可達(dá)到單雜均小于0.1%，更適于工業(yè)化大生產(chǎn)。
【專利說明】一種泊馬度胺的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及藥物制備領(lǐng)域，特別涉及一種泊馬度胺的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]多發(fā)性骨髓瘤(MM)是一種惡性漿細(xì)胞病，其腫瘤細(xì)胞起源于骨髓中的漿細(xì)胞，而漿細(xì)胞是B淋巴細(xì)胞發(fā)育到最終功能階段的細(xì)胞。因此多發(fā)性骨髓瘤可以歸到B淋巴細(xì)胞淋巴瘤的范圍。臨床表現(xiàn)主要有貧血、骨痛、腎功能不全、感染、出血、神經(jīng)癥狀、高鈣血癥、淀粉樣變等。多發(fā)性骨髓瘤發(fā)病率約為2~3/10萬，男女比例為1.6:1，大多患者年齡>40歲。
[0003]泊馬度胺(Pomalidomide)是沙利度胺類似物,結(jié)構(gòu)式如式1所示，具有抗腫瘤活性，能夠抑制造血腫瘤細(xì)胞增生并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。另外，泊馬度胺能抑制耐來那度胺的多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞株增生，能與地塞米松協(xié)同誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。泊馬度胺還能增強(qiáng)T細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，同時抑制單核細(xì)胞產(chǎn)生促炎性細(xì)胞因子(如TNF-α、IL_6)。泊馬度胺是繼沙利度胺(Thalidomide)、來那度胺(Lenalidomide)后第三個度胺類藥物，主要用于對來那度胺、硼替佐米耐藥的患者。2013年2月8日泊馬度胺在美國被首次批準(zhǔn)
上市。作為治療多發(fā)性骨髓瘤耐藥的換代產(chǎn)品，其市場前景廣闊。
[0004]
【權(quán)利要求】
1.一種式I所示泊馬度胺的制備方法，其特征在于，包括如下步驟: 步驟A:在第一溶劑和縮合劑存在的條件下，N-芐氧羰基-L-谷氨酰胺發(fā)生分子內(nèi)關(guān)環(huán)反應(yīng)，生成式II所示的S-(-)-(2-苯氧甲酰胺基)戊二酰亞胺；
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟C中所述分子間縮合反應(yīng)的時間為2~6h，溫度為(TC~189°C。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟D中所述還原反應(yīng)的壓力為常壓。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟A中所述分子內(nèi)關(guān)環(huán)反應(yīng)的時間為4~10h，溫度為(TC~101 °C。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟A中所述縮合劑為N，N-羰基二咪唑、二環(huán)己基碳化二亞胺或無水1-羥基-苯并-三氮唑。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟B中所述酸選自鹽酸、氫溴酸、醋酸或甲酸。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟B中所述第二溶劑為甲醇、乙醇或1，4- 二氧六環(huán)中的一種或兩者以上的混合物。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟B中所述脫去芐氧羰基的反應(yīng)溫度為(TC~189°C。`
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟C中所述第三溶劑為N，N-二甲基甲酰胺、乙酸或甲酸中的一種或兩者以上的混合物。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟D中所述還原反應(yīng)的還原劑為鈀碳。
【文檔編號】C07D401/04GK103694221SQ201410015422
【公開日】2014年4月2日 申請日期:2014年1月14日 優(yōu)先權(quán)日:2014年1月14日
【發(fā)明者】李靖, 王信見, 夏雪峰, 吳進(jìn) 申請人:重慶泰濠制藥有限公司