一種消旋卡多曲的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種消旋卡多曲的制備方法，包括下述步驟：①硫代乙酸與2-芐基丙烯酸反應(yīng)制備中間體3-乙?；鶐€基-2-芐基丙酸；②中間體3-乙?；鶐€基-2-芐基丙酸與甘氨酸芐酯對甲苯磺酸鹽在催化劑存在下發(fā)生酰胺化反應(yīng)生成消旋卡多曲。本發(fā)明可得到較高收率和純度的消旋卡多曲，彌補原始工藝的不足，降低污染，降低成本。硫代乙酸既做溶劑又做反應(yīng)試劑，反應(yīng)過程簡單快捷，所用試劑少，收率、純度≥95%；選用EDCI或者DCC做縮合試劑；使用混合溶劑析晶，對產(chǎn)品收率影響較小，除雜效果更佳；整個工藝采用一鍋法合成，簡單、高效、原子經(jīng)濟性高，更綠色環(huán)保，可得到高收率、符合EP質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的消旋卡多曲產(chǎn)品。
【專利說明】一種消旋卡多曲的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種消旋卡多曲的制備方法。
技術(shù)背景
[0002]消旋卡多曲(Racecadotril)，化學(xué)名為:N-[(R，S)_3-乙酰巰基_2_芐基丙?；?]甘氨酸芐酯，屬于止瀉藥，由法國BiopiOject公司開發(fā)創(chuàng)制。目前，該藥在許多醫(yī)療機構(gòu)是治療小兒急性腹瀉的首選藥物之一。
[0003]酰胺類合成方法一
[0004]羧酸與胺在苯或甲苯進行共沸蒸餾，除去生成的水份，使反應(yīng)向正方向移動。
【權(quán)利要求】
1.一種消旋卡多曲的制備方法，其特征在于:包括以下步驟: I】制備中間體3-乙?；鶐€基-2-芐基丙酸； 2】制備消旋卡多曲: 2.1】中間體3-乙?；鶐€基-2-芐基丙酸與甘氨酸芐酯對甲苯磺酸鹽用反應(yīng)溶劑溶解后，加入縮合劑EDCI或者DCC，發(fā)生酰胺化反應(yīng)； 2.2】步驟2.1】反應(yīng)后的溶液經(jīng)水洗除雜后，蒸餾反應(yīng)溶劑，用醇類和烷類混合溶劑析晶得消旋卡多曲粗品。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的消旋卡多曲的制備方法，其特征在于:所述步驟2】還包括步驟2.3】，用醇類和烷類混合溶劑精制步驟2.2】得到的消旋卡多曲粗品，得到消旋卡多曲精品O
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的消旋卡多曲的制備方法，其特征在于:所述步驟I】包括以下步驟: 1.1】將2-芐基丙烯酸溶解于過量的硫代乙酸中，2-芐基丙烯酸與硫代乙酸在30~90°C溫度下反應(yīng)生成含中間體3-乙?；鶐€基-2-芐基丙酸的溶液； 1.2】蒸餾步驟1.1】所得的溶液中過量的硫代乙酸經(jīng)粗蒸后，再共沸除雜，得到中間體3-乙?；鶐€基-2-芐基丙酸。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的消旋卡多曲的制備方法，其特征在于:步驟1.1】中，所述2-芐基丙烯酸與硫代乙酸摩爾比為1:1.6~2.0。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的消旋卡多曲的制備方法，其特征在于:所述步驟1.1】的反應(yīng)時間為2~8小時。
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的消旋卡多曲的制備方法，其特征在于:所述步驟1.1】中共沸除雜所使用的溶劑為甲苯。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的消旋卡多曲的制備方法，其特征在于:步驟2.1】具體為，將甘氨酸芐酯對甲苯磺酸鹽投入反應(yīng)溶劑中溶解，加入縛酸劑，攪拌溶解；加入用反應(yīng)溶劑溶解的3-乙酰基巰基-2-芐基丙酸溶液，滴加用反應(yīng)溶劑溶解的縮合劑溶液，發(fā)生酰胺化反應(yīng)。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的消旋卡多曲的制備方法，其特征在于:步驟2.2】中，醇類和烷類混合溶劑中醇類為C1-C4的醇中的一種或多種的混合溶劑，烷類為C5-C8的烷烴中的一種或多種的混合溶劑。
9.根據(jù)權(quán)利要求7或8所述的消旋卡多曲的制備方法，其特征在于:步驟2.1】所述反應(yīng)溶劑為C2-C4的酯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氫呋喃、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺中的至少一種。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的消旋卡多曲的制備方法，其特征在于:步驟2.1】所用縛酸劑為三乙胺、吡啶、乙醇鈉、甲醇鈉、醋酸鈉、醋酸銨、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀中的至少一種。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的消旋卡多曲的制備方法，其特征在于:步驟2.1]3-乙酰基巰基-2-芐基丙酸與甘氨酸芐酯對甲苯磺酸鹽摩爾比為1:1。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的消旋卡多曲的制備方法，其特征在于:步驟2.1】所述3-乙?；鶐€基-2-芐基丙酸與縮合劑的摩爾比為1:1.2。
【文檔編號】C07C327/32GK103755611SQ201410020484
【公開日】2014年4月30日 申請日期:2014年1月16日 優(yōu)先權(quán)日:2014年1月16日
【發(fā)明者】丁現(xiàn)帥, 陳峙, 張佳, 唐耀光, 燕國武 申請人:陜西漢江藥業(yè)集團股份有限公司