五元并六元雜環(huán)化合物、其制備方法、藥物組合物和應用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種如通式I所示的五元并六元雜環(huán)化合物，其藥學上可接受的鹽、代謝產(chǎn)物、代謝前體或其藥物前體，其制備方法、藥物組合物和應用。本發(fā)明的五元并六元雜環(huán)化合物具有作為Janus激酶(JAK)抑制劑的活性，并可用于治療因這些激酶的異?；钚砸鸬募膊?，例如癌癥等細胞增殖類疾病，或者用于制備治療這些疾病的藥物。
【專利說明】五元并六元雜環(huán)化合物、其制備方法、藥物組合物和應用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及五元并六元雜環(huán)化合物、其制備方法、藥物組合物和應用。
【背景技術(shù)】
[0002]JAK-STAT (Janus kinase-signal transducer and activator oftranscription)信號通路是近年來發(fā)現(xiàn)的一條由細胞因子刺激的信號轉(zhuǎn)導通路，參與細胞的增殖、分化、凋亡以及免疫調(diào)節(jié)等許多重要的生物學過程(Aaronson，D.S.etal.Science2002，296，1653-1655 ;0’ Shea, J.J.et al.Nat.Rev.Drug Discovery2004, 3,555-564)。與其它信號通路相比，這條信號通路的傳遞過程相對簡單，它主要由三個成分組成，即酪氨酸激酶相關(guān)受體、酪氨酸激酶JAK和轉(zhuǎn)錄因子STAT。
[0003]細胞因子(如干擾素IFN和白介素IL等)和生長因子(如表皮生長因子EGF,血小板衍生因子TOGF等)在細胞膜上有相應的受體。這些受體的共同特點是受體本身不具有激酶活性，但胞內(nèi)段具有酪氨酸激酶JAK的結(jié)合位點。受體與配體結(jié)合后，通過與之相結(jié)合的JAK的活化，來磷酸化各種靶蛋白的酪氨酸殘基以實現(xiàn)信號從胞外到胞內(nèi)的轉(zhuǎn)遞。JAK家族是一種非受體型酪氨酸蛋白激酶(PTK)，迄今為止已鑒定出四種JAK家族的激酶，包括JAKU JAK2、JAK3和TYK2。它們在結(jié)構(gòu)上有7個JAK同源結(jié)構(gòu)域(JAK homology domain,JH)，其中JHl結(jié)構(gòu)域為激酶 區(qū)、JH2結(jié)構(gòu)域是“假”激酶區(qū)、JH6和JH7是受體結(jié)合區(qū)域。
[0004]STAT在信號轉(zhuǎn)導和轉(zhuǎn)錄激活上發(fā)揮了關(guān)鍵性的作用，STAT是一種DNA結(jié)合蛋白，是重要的 JAK 底物，共有七個成員 STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5a、STAT5b 和 STAT6。STAT蛋白在結(jié)構(gòu)上可分為以下幾個功能區(qū)段:N-端結(jié)構(gòu)域、螺旋結(jié)構(gòu)域、DNA結(jié)合域、連接區(qū)、SH3結(jié)構(gòu)域、SH2結(jié)構(gòu)域及C-端的轉(zhuǎn)錄激活區(qū)。其中，序列上最保守和功能上最重要的區(qū)段是SH2結(jié)構(gòu)域，它具有與酪氨酸激酶Src的SH2結(jié)構(gòu)域完全相同的核心序列“GTFLLRFSS”。
[0005]JAK-STAT信號通路的傳遞過程相對簡單。信號傳遞過程如下:細胞因子與相應的受體結(jié)合后引起受體分子的二聚化，這使得與受體偶聯(lián)的JAK激酶相互接近并通過交互的酪氨酸磷酸化作用而活化。JAK激活后催化受體上的酪氨酸殘基發(fā)生磷酸化修飾，繼而這些磷酸化的酪氨酸位點與周圍的氨基酸序列形成“停泊位點”(docking site)，同時含有SH2結(jié)構(gòu)域的STAT蛋白被招募到這個“停泊位點”。最后，激酶JAK催化結(jié)合在受體上的STAT蛋白發(fā)生磷酸化修飾，活化的STAT蛋白以二聚體的形式進入細胞核內(nèi)與靶基因結(jié)合，調(diào)控基因的轉(zhuǎn)錄(Ihie, J.J.Naturel995，377，591-594)。值得一提的是，一種JAK激酶可以參與多種細胞因子的信號轉(zhuǎn)導過程，一種細胞因子的信號通路也可以激活多個JAK激酶，但細胞因子對激活的STAT分子卻具有一定的選擇性。例如IL-4激活STAT6，而IL-12卻特異性激活STAT4。
[0006]JAK-STAT通路廣泛存在于機體內(nèi)各種組織細胞內(nèi)，尤其對淋巴細胞系的分化、增殖、抗感染具有重要作用，并參與多種炎癥因子的相互作用和信號轉(zhuǎn)導(Kiesseleva T.etal.J.Gene, 2002，285，1-24)。該通路的異?；罨c多種疾病密切相關(guān)，尋找與篩選JAK抑制劑能有助于深入研究JAK-STAT的調(diào)控機制，進而為防治相關(guān)疾病提供新的藥物及手段。
[0007]類風濕性關(guān)節(jié)炎滑膜組織中白介素IL-6、IL-15、干擾素(IFN)、粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)等表達水平顯著升高，在病癥的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用，且上述細胞因子均通過JAK-STAT信號轉(zhuǎn)導通路發(fā)揮作用。因此，針對性阻斷JAK-STAT通路可以達到改善類風濕性關(guān)節(jié)炎病理生理過程的目的(Joel Μ.K.et al.ArthritisRheum.2009,60,1859-1905)。
[0008]腫瘤的發(fā)生、生長、侵襲和轉(zhuǎn)移與JAK-STAT信號轉(zhuǎn)導通路有關(guān)。正常信號轉(zhuǎn)導中STATs的激活快速而短暫，STATs持續(xù)性激活與細胞的惡性轉(zhuǎn)化進程密切相關(guān)(BuettnerR.et al.Clin.Cancer Res.2002，8 (4)，945-954)。STAT3 是 EGFR、IL-6 / JAK、Src 等多個致癌性酪氨酸激酶信號通道的匯聚的焦點，在多種腫瘤細胞和組織中都有激活，如乳腺癌、卵巢癌、頭頸部鱗狀細胞癌、前列腺癌、惡性黑色素瘤、多發(fā)性骨髓瘤、淋巴瘤、腦瘤、非小細胞性肺癌和各種白血病等(Niu G.et al.0ncogene2002，21 (13) ,2000-2008)。JAK-STAT通路抑制劑屬于PTK抑制劑，而該酶是癌基因蛋白和原癌蛋白家族成員，在細胞的正常以及非正常增生中起著重要作用。腫瘤的發(fā)生和生長都離不開PTK，因此，JAK-STAT通路抑制劑通過拮抗PTK而抑制腫瘤的生長,具有明顯的抗腫瘤效應(Mora L.B.et al.J.CancerRes.2002,62(22)，6659-6666)。[0009]炎癥性腸病與自身免疫密切相關(guān)，JAK-STAT通路參與了多種重要致炎-抗炎細胞因子的信號轉(zhuǎn)導及調(diào)控過程，其中尤與IFN-y、IL-1、IL-6、IL-10、IL-4關(guān)系密切。且炎癥介質(zhì)及細胞因子也可導致機體多條信號通路活化，從而通過它們直接或間接地介導炎癥介質(zhì)的表達，導致腸粘膜受損，但其中許多錯綜復雜的信號機制仍有待闡明。在理論上，阻斷過度激活的JAK-STAT信號轉(zhuǎn)導通路可從上游抑制眾多炎性細胞因子的表達，從而達到防治炎癥性腸病的目的(Riley, J.K.et al.J.Biol.Chem.1999，274，16513-16521)。
[0010]另外，最新的研究表明:器官移植排斥、銀屑病、組織和器官纖維化、支氣管哮喘、缺血性心肌病、心力衰竭、心肌梗死、血液系統(tǒng)疾病以及免疫系統(tǒng)疾病都與JAK-STAT信號轉(zhuǎn)導通路密切相關(guān)，這條信號通路不但對維持細胞的正常生理功能具有重要意義，而且對疾病的發(fā)生和發(fā)展也有重要的調(diào)控作用。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0011]本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供了一種與現(xiàn)有技術(shù)完全不同的如通式I所示的五元并六元雜環(huán)化合物，其藥學上可接受的鹽、代謝產(chǎn)物、代謝前體或其藥物前體，所述的如通式I所示的五元并六元雜環(huán)化合物是一類非常有效的Janus Kinase(JAK)抑制劑，可以用于治療或預防癌癥，感染，炎癥及自身免疫性病變等細胞增殖類疾病。
[0012]本發(fā)明提供了如通式I所示的五元并六元雜環(huán)化合物，其藥學上可接受的鹽、代謝產(chǎn)物、代謝前體或其藥物前體，
[0013]
【權(quán)利要求】
1.一種如通式I所示的五元并六元雜環(huán)化合物，其藥學上可接受的鹽、代謝產(chǎn)物、代謝前體或其藥物前體，
2.如權(quán)利要求1所述的五元并六元雜環(huán)化合物，其藥學上可接受的鹽、代謝產(chǎn)物、代謝前體或其藥物前體，其特征在于:所述的化合物I中的各取代基如下: 其中，V為N或C ; W為N或CH ; X 為 0，S，N 或 CH; Y為S或CH ; R1為氫原子、烷基或鹵素；其中R1中所述的烷基任選進一步被一個或多個選自下列的取代基所取代:鹵素、羥基、氰基、氨基、硝基、羧基、磺酰基和?；?；R2為氫、氣、鹵素或烷基； m是O或l;n是I或2; P是O或I。
3.如權(quán)利要求1所述的五元并六元雜環(huán)化合物，其藥學上可接受的鹽、代謝產(chǎn)物、代謝前體或其藥物前體，其特征在于: 當所述的環(huán)A為芳環(huán)時，所述的芳環(huán)為C6,的芳環(huán)； 和/或，當所述的環(huán)A為雜芳環(huán)時，所述的雜芳環(huán)為雜原子為氮原子，雜原子數(shù)為1-3個，C2_5的雜芳環(huán)； 和/或，當所述的R1為鹵素時，所述的鹵素為F、Cl、Br或I ; 和/或，當所述的R2、R3、R4和R5各自獨立的為鹵素時，所述的鹵素為F、Cl、Br或I ; 和/或，當所述的L1為烷基時，所述的烷基為CV4的烷基； 和/或，當所述的L1為環(huán)烷基時，所述的環(huán)烷基為C3_6的環(huán)烷基； 和/或，當所述的L1為雜環(huán)烷基時，所述的雜環(huán)烷基為雜原子是氮原子，雜原子數(shù)為1-3個，C3_6的雜環(huán)烷基或雜原子為氧原子，雜原子數(shù)為1-3個，C3_6的雜環(huán)烷基； 和/或，當所述的L1中所述的烷基、亞烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基被一個或多個環(huán)烷基所取代時，所述的“被一個或多個環(huán)烷基所取代”中所述的環(huán)烷基為C3_6的環(huán)烷基； 和/或，當所述的L1中所述的烷基、亞烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基被一個或多個磺酰基所取代時，所述的“被一個或多個磺?；〈敝兴龅幕酋；鶠镃u的烷基磺?；駽3_6的環(huán)烷基橫酸基； 和/或，當所述的L1中所述的烷基、亞烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基被一個或多個?；〈鷷r，所述的“被一個或多個?；〈敝兴龅孽；鶠榧柞；駽V4的烷基?；?； 和/或，當所述的L1中所述的烷基、亞烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基被一個或多個鹵素所取代時，所述的“被一個或多個鹵素所取代”中所述的鹵素為F、Cl、Br、或I ; 和/或，所述的R1中所述的烷基為Cy的烷基； 和/或，當所述的R2、R3> R4和R5各自獨立的為烷基時，所述的烷基為CV4的烷基。
4.如權(quán)利要求1所述的五元并六元雜環(huán)化合物，其藥學上可接受的鹽、代謝產(chǎn)物、代謝前體或其藥物前體，其特征在于: 當所述的L2為烷基時，所述的烷基為Cy的烷基； 和/或，當所述的L2為環(huán)烷基時，所述的環(huán)烷基為C3_6的環(huán)烷基； 和/或，當所述的L2為雜環(huán)烷基時，所述的雜環(huán)烷基是雜原子為氧和/或氮原子，雜原子數(shù)為1-4個，C3_6的雜環(huán)烷基； 和/或，當所述的L2為芳基時，所述的芳基為C6,的芳基； 和/或，當所述的L2為雜芳基時，所述的雜芳基是雜原子為氮原子，雜原子數(shù)為1-4個，C3_10的雜芳基。
5.如權(quán)利要求1所述的五元并六元雜環(huán)化合物，其藥學上可接受的鹽、代謝產(chǎn)物、代謝前體或其藥物前體，其特征在于: 當所述的M為鹵素時，所述鹵素為氟； 和/或，當所述的M為烷基時，所述的烷基為Cu的烷基； 和/或，當所述的M為環(huán)烷基時，所述的環(huán)烷基為C3_6的環(huán)烷基；和/或，當所述的M為烷氧基時，所述的烷氧基為被雜環(huán)烷基取代的Cu的烷氧基；所述的雜環(huán)烷基未被取代基所取代；或所述的雜環(huán)烷基是雜原子為氧和/或氮原子，雜原子數(shù)為1-4個，C2_10的雜環(huán)烷基； 和/或，當所述的M為雜環(huán)烷基時，所述的雜環(huán)烷基是雜原子為氧和/或氮原子，雜原子數(shù)為1-4個，C3_8的雜環(huán)烷基。
6.如權(quán)利要求1所述的五元并六元雜環(huán)化合物，其藥學上可接受的鹽、代謝產(chǎn)物、代謝前體或其藥物前體，其特征在于: 當所述的M為芳基時，所述的芳基為C6,的芳基； 和/或，當所述的M為被鹵素所取代的烷基，亞烷基，環(huán)烷基，烷氧基，雜環(huán)烷基，雜芳基，磺酰基或?；鶗r，所述的鹵素為F、Cl、Br或I ; 和/或，當所述的M為被烷氧基所取代的烷基，亞烷基，環(huán)烷基，烷氧基，雜環(huán)烷基，雜芳基，磺?；蝓；鶗r，所述的烷氧基為Cu的烷氧基； 和/或，當所述的M為被環(huán)烷基所取代的烷基，亞烷基，環(huán)烷基，烷氧基，雜環(huán)烷基，雜芳基，磺?；蝓；鶗r，所述的環(huán)烷基為C3_6的環(huán)烷基； 和/或，當所述的M為被雜環(huán)烷基取代的烷基，亞烷基，環(huán)烷基，烷氧基，雜環(huán)烷基，雜芳基，磺酰基或?；鶗r，所述的“M為被雜環(huán)烷基取代”中所述的雜環(huán)烷基是雜原子為氧和/或氮原子，雜原子數(shù)為1-4個，C3_8的雜環(huán)烷基。
7.如權(quán)利要求3所述 的五元并六元雜環(huán)化合物，其藥學上可接受的鹽、代謝產(chǎn)物、代謝前體或其藥物前體，其特征在于: 當所述的環(huán)A為C6,的芳環(huán)時，所述的C6_1(l的芳環(huán)為苯環(huán)； 和/或，當所述的環(huán)A為C2_5的雜芳環(huán)時，所述的C2_5的雜芳環(huán)為吡唑、咪唑、吡咯、批啶、嘧啶、三唑、吡嗪、四唑、噠嗪或三嗪； 所述的“被一個或多個環(huán)烷基所取代”中，所述的C3_6的環(huán)烷基為環(huán)戊基； 和/或，當所述的L1中所述的烷基、亞烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基被一個或多個CV6的烷基磺?；〈鷷r，所述的Cu的烷基磺?；鶠镃u的烷基磺酰基； 和/或，當所述的L1中所述的烷基、亞烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基被一個或多個CV4的烷基酰基所取代時，所述的Cy的烷基?；鶠镃2烷基?；?； 和/或，當所述的L1為C3_6的環(huán)烷基時，所述的C3_6的環(huán)烷基為環(huán)丙基。
8.如權(quán)利要求4所述的五元并六元雜環(huán)化合物，其藥學上可接受的鹽、代謝產(chǎn)物、代謝前體或其藥物前體，其特征在于: 當所述的L2為Cy的烷基時，所述的Cy的烷基為甲基； 和/或，當所述的L2為C3_6的環(huán)烷基時，所述的C3_6的環(huán)烷基為環(huán)丙基或環(huán)己基； 和/或，當所述的L2為雜環(huán)烷基時，所述的雜環(huán)烷基為雜原子為氧，雜原子數(shù)為1-3個，C3_6的雜環(huán)烷基； 和/或，當所述的L2為C6,的芳基時，所述的C6,的芳基為苯基； 和/或，當所述的L2為C3,的雜芳基時，所述的C3,的雜芳基為雜原子為氮，雜原子數(shù)為1-4個的C4_8的雜芳基。
9.如權(quán)利要求5所述的五元并六元雜環(huán)化合物，其藥學上可接受的鹽、代謝產(chǎn)物、代謝前體或其藥物前體，其特征在于:當所述的M為Cp6的烷基時，所述的Cp6的烷基為甲基、乙基、丙基或異丙基； 和/或，當所述的M為鹵素取代的C^6的烷基時，所述的鹵素取代的C^6的烷基為三氟甲基或
10.如權(quán)利要求6所述的五元并六元雜環(huán)化合物，其藥學上可接受的鹽、代謝產(chǎn)物、代謝前體或其藥物前體，其特征在于: 當所述的M為C6,的芳基時，所述的C6_1(l的芳基為苯基； 和/或，當所述的M為被C3_6的環(huán)烷基所取代的烷基，亞烷基，烷氧基，雜環(huán)烷基，雜芳基，磺?；蝓；鶗r，所述的C3_6的環(huán)烷基為環(huán)丙基； 和/或，當所述的M為被C2_1(l的雜環(huán)烷基取代的Cu的烷氧基時，所述的C2_1(l的雜環(huán)燒基是雜原子為氧和/或氮原子，雜原子數(shù)為1-3個，C4_6的雜環(huán)烷基。
11.如權(quán)利要求8所述的五元并六元雜環(huán)化合物，其藥學上可接受的鹽、代謝產(chǎn)物、代謝前體或其藥物前體，其特征在于: 當所述的L2為C3_6的雜環(huán)烷基時，所述的C3_6的雜環(huán)烷基為四氧批喃基； 和/或，當所述的L2為C4_8的雜芳基時，所述的C4_8的雜芳基為吡唑基、咪唑基、吡啶基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、噠嗪基或嘧啶基。
12.如權(quán)利要求9所述的五元并六元雜環(huán)化合物，其藥學上可接受的鹽、代謝產(chǎn)物、代謝前體或其藥物前體，其特征在于: 當所述的M為被C2_1(l的雜環(huán)烷基取代的C2的烷氧基時，所述的C2_1(l的雜環(huán)烷基為雜原子為氧和/或氮原子，雜原子數(shù)為1-3個，C3_8的雜環(huán)烷基； 當所述的M為C4_6的雜環(huán)烷基時，所述的C4_6的雜環(huán)烷基為嗎啉基、四氫吡喃基、吖丁啶基、哌啶基、氧雜環(huán)丁烷基、四唑基、哌嗪基或四氫吡咯基； 當M為Cp3的烷氧基取代的CV6的烷基時，所述的CV3的烷氧基取代的CV6的烷基為
13.如權(quán)利要求12所述的五元并六元雜環(huán)化合物，其藥學上可接受的鹽、代謝產(chǎn)物、代謝前體或其藥物前體，其特征在于: 當所述的M為被C2_1(l的雜環(huán)烷基取代的C2的烷氧基時，所述的C2_1(l的雜環(huán)烷基是雜原子為氧和/或氮原子，雜原子數(shù)為1-3個，C3_8的雜環(huán)烷基。
14.如權(quán)利要求13所述的五元并六元雜環(huán)化合物，其藥學上可接受的鹽、代謝產(chǎn)物、代謝前體或其藥物前體，其特征在于: 所述的M中所述的C2烷氧基被C4_6的雜環(huán)烷基所取代時，所述的C4_6的雜環(huán)烷基為嗎啉基或四氫吡咯基。
15.如權(quán)利要求13所述的五元并六元雜環(huán)化合物，其藥學上可接受的鹽、代謝產(chǎn)物、代謝前體或其藥物前體，其特征在于: 當M為被C4_6的雜環(huán)烷基取代的C2的烷氧基時，所述的C4_6的雜環(huán)烷基為嗎琳基、四氧吡喃基、吖丁啶基、哌啶基、氧雜環(huán)丁烷基、哌嗪基或四氫吡咯基。
16.如權(quán)利要求1~15任一項所述的五元并六元雜環(huán)化合物，其藥學上可接受的鹽、代謝產(chǎn)物、代謝前體或其藥物前體，其特征在于:所述的化合物I為如下所示的化合物II，
17.如權(quán)利要求1~15任一項所述的五元并六元雜環(huán)化合物，其藥學上可接受的鹽、代謝產(chǎn)物、代謝前體或其藥物前體，其特征在于:所述的化合物I為如下所示的化合物in-ι，II1-2 或 111-3，
18.如權(quán)利要求17所述的五元并六元雜環(huán)化合物，其藥學上可接受的鹽、代謝產(chǎn)物、代謝前體或其藥物前體，其特征在于:所述的化合物II1-1為如下所示的化合物IV-1-1或
19.如權(quán)利要求17所述的五元并六元雜環(huán)化合物，其藥學上可接受的鹽、代謝產(chǎn)物、代謝前體或其藥物前體，其特征在于:所述的化合物II1-2為如下所示的化合物IV-2，
20.如權(quán)利要求17所述的五元并六元雜環(huán)化合物，其藥學上可接受的鹽、代謝產(chǎn)物、代謝前體或其藥物前體，其特征在于:所述的化合物II1-3為如下所示的化合物IV-3，
21.如權(quán)利要求18所述的五元并六元雜環(huán)化合物，其藥學上可接受的鹽、代謝產(chǎn)物、代謝前體或其藥物前體，其特征在于:所述的化合物IV-1-1為如下所示的化合物V-1-1，
22.如權(quán)利要求1~15任一項所述的五元并六元雜環(huán)化合物，其藥學上可接受的鹽、代謝產(chǎn)物、代謝前體或其藥物前體，其特征在于:所述的化合物I為如下所述的任一化合物:
23.如權(quán)利要求1~21任一項所述的如通式I所示的五元并六元雜環(huán)化合物的制備方法，其特征在于所述的制備方法為如下任一方法: 方法1:在堿性條件下，將化合物1-A和化合物Ι-Β，進行親核取代反應，即可；
24.一種如式1-A所示的五元并六元雜環(huán)化合物，
25.如權(quán)利要求24所述的五元并六元雜環(huán)化合物，其特征在于:所述的五元并六元雜環(huán)化合物1-A為如式II1-A所示的化合物:.(L1)m

26.如權(quán)利要求25所述的五元并六元雜環(huán)化合物，其特征在于:所述的五元并六元雜環(huán)化合物II1-A為如式IV-A所示的化合物:
27.如權(quán)利要求24所述的化合物1-A，其特征在于:其為如下所示的任一化合物:
28.如權(quán)利要求24所述的五元并六元雜環(huán)化合物1-A的制備方法，其特征在于包括以下步驟:將化合物1-C和化合物1-D進行偶聯(lián)反應，即可；
29.如權(quán)利要求1~22任一項所述的如通式I所示的五元并六元雜環(huán)化合物，其藥學上可接受的鹽、代謝產(chǎn)物、代謝前體或其藥物前體，在制備治療和/或預防細胞增殖類疾病的藥物中的用途。
30.一種藥物組合物，其特征在于:含有治療有效劑量的如權(quán)利要求1~22任一項所述的如通式I所示的五元并六元雜環(huán)化合物，其藥學上可接受的鹽、代謝產(chǎn)物、代謝前體或其藥物前體，及其藥學上可接受的一種或多種載體和/或稀釋劑。
31.如權(quán)利要求30所述的藥物組合物在制備Janus激酶抑制劑的藥物中的應用。
32.如權(quán)利要求30所述的藥物組合物在制備治療和/或預防細胞增殖類疾病的藥物中的應用。
【文檔編號】C07D491/048GK103936757SQ201410022938
【公開日】2014年7月23日 申請日期:2014年1月20日 優(yōu)先權(quán)日:2013年1月18日
【發(fā)明者】許祖盛, 張農(nóng), 孫慶瑞, 汪廷漢 申請人:上海昀怡健康管理咨詢有限公司, 凱惠科技發(fā)展(上海)有限公司, 上海開拓者化學研究管理有限公司