用于制備泊馬度胺的中間體的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種抗多發(fā)性骨髓瘤藥物泊馬度胺的中間體的制備方法，包括如下步驟：將式Ⅲ所示的化合物溶于溶劑中，在鈀碳催化劑的存在下，經(jīng)氫氣還原，然后從反應(yīng)產(chǎn)物中收集式Ⅳ所示的化合物，即為所述的用于制備泊馬度胺的中間體3-氨基-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基甲?；鵠苯甲酸及其酯，本發(fā)明的優(yōu)勢(shì)在于：反應(yīng)步驟少，條件溫和，后處理簡(jiǎn)單，收率高，適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。反應(yīng)式如下：
【專利說(shuō)明】用于制備泊馬度胺的中間體的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及用于制備抗多發(fā)性骨髓瘤藥物泊馬度胺中間體的制備方法，具體涉及3-氨基-[(2，6-二氧代-3-哌啶基)氨基甲酰基]苯甲酸及其酯的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]多發(fā)性骨髓瘤(MM)是一種惡性漿細(xì)胞病，其腫瘤細(xì)胞起源于骨髓中的漿細(xì)胞，而漿細(xì)胞是B淋巴細(xì)胞發(fā)育到最終功能階段的細(xì)胞，目前WHO將其歸為B細(xì)胞淋巴瘤的一種，稱為漿細(xì)胞骨髓瘤/漿細(xì)胞瘤。其特征為骨髓漿細(xì)胞異常增生伴有單克隆免疫球蛋白或輕鏈(M蛋白)過(guò)度生成，而極少數(shù)患者可以是不產(chǎn)生M蛋白的未分泌型MM。多發(fā)性骨髓瘤常伴有多發(fā)性溶骨性損害、高鈣血癥、貧血、腎臟損害。由于正常免疫球蛋白的生成受抑，因此容易出現(xiàn)各種細(xì)菌性感染。發(fā)病率估計(jì)為2~3/10萬(wàn)，男女比例為1.6:1，大多患者年齡>40 歲。
[0003]目前，治療多發(fā)性骨髓瘤的藥物主要包括:硼替佐米、卡啡佐米以及泊馬度胺等，其中泊馬度胺主要用于對(duì)硼替佐米產(chǎn)生耐藥的患者，療效較好。
[0004]泊馬度胺(Pomalidomide),化學(xué)名為3_氨基-(2，6_ 二氧代_3_哌唳基)-鄰苯二甲酰亞胺，是由Celege公司研究開(kāi)發(fā)的一種口服免疫調(diào)節(jié)抗腫瘤藥物，于2013.2.8獲FDA
批準(zhǔn)在美國(guó)上市，用于治療轉(zhuǎn)移性難治性多發(fā)性骨髓瘤，臨床形式為外消旋混合物。
[0005]
【權(quán)利要求】
1.用于制備泊馬度胺中間體的制備方法，其特征在于，包括如下步驟: 將式III所示的化合物溶于溶劑中，在鈀碳催化劑的存在下，經(jīng)氫氣還原，然后從反應(yīng)產(chǎn)物中收集式IV所示的化合物，化合物IV可用作制備泊馬度胺的關(guān)鍵中間體，反應(yīng)式如下:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、乙酸乙酯、四氫呋喃、乙腈或甲苯中的一種以上。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，溶劑用量為與式III所示的化合物體積質(zhì)量比為15~200mL/g的范圍。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，溶劑用量為與式III所示的化合物體積質(zhì)量比為50~100mL/g的范圍。
5.根據(jù)權(quán)利要求1~4任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述的鈀碳催化劑為鈀的質(zhì)量百分?jǐn)?shù)為5%或10%的鈀碳催化劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求1~4任一項(xiàng)所述的方法,其特征在于，氫氣反應(yīng)壓力為0.1~5.0MPa，還原反應(yīng)的溫度為5~100°C。
7.根據(jù)權(quán)利要求1~4任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，鈀碳的質(zhì)量為中間體III質(zhì)量的1% ~50%。
【文檔編號(hào)】C07D211/88GK103787956SQ201410025007
【公開(kāi)日】2014年5月14日 申請(qǐng)日期:2014年1月20日 優(yōu)先權(quán)日:2014年1月20日
【發(fā)明者】李建其, 黃道偉, 劉育, 周愛(ài)南, 王慧慧 申請(qǐng)人:上海醫(yī)藥工業(yè)研究院, 中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)研究總院