一種鹽酸阿考替胺三水合物的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種鹽酸阿考替胺三水合物的制備方法，所述方法包括如下步驟：步驟1，式（1）化合物和N,N-二異丙基乙胺（2）在反應得到化合物（3）；步驟2，化合物（3）2-位氨基脫保護得到化合物（4）；步驟3，化合物（4）與酰氯衍生物縮合得到化合物（5）；步驟4，化合物（5）進一步制備得到鹽酸阿考替胺三水合物（6）。
【專利說明】一種鹽酸阿考替胺三水合物的制備方法
【技術領域】
[0001]本發(fā)明專利涉及一種藥物化合物的制備，特別涉及一種治療或預防功能性消化不良藥物鹽酸阿考替胺三水合物的制備方法。
【背景技術】
[0002]鹽酸阿考替胺Acotiamide hydrochloride,化學名稱為:N_[2_( 二異丙基氨基)乙基]-2-[ (2-羥基-4，5- 二甲氧基苯甲酰)氨基]-1, 3-噻唑-4-羧酰胺鹽酸鹽，通常使用其三水合物形式，鹽酸阿考替胺三水合物結構如下:
[0003]
【權利要求】
1.一種鹽酸阿考替胺三水合物的制備方法，其特征在于包括以下步驟: 步驟I，化合物(I)和N，N- 二異丙基乙胺(2 )反應得到化合物(3 )，
2.根據(jù)權利要求1的制備方法，其特征在于， 步驟I中，所述氨基保護基選自:三氟乙?；?、叔丁氧羰基、芐氧羰基、笏甲氧羰基、烯丙氧羰基、三甲基硅乙氧羰基、甲(或乙)氧羰基、鄰苯二甲酰基、對甲苯磺?；?、鄰(對)硝基苯磺酰基、特戊酰基、苯甲?；⑷郊谆?、2，4-二甲氧基芐基、對甲氧基芐基或芐基；所述羧基保護基選自=C1-C4的烷基、芐基、取代芐基、二苯甲基酯類等。 步驟2中，所述氨基脫保護試劑選自:水合肼、氫氧化鈉、氫氧化鉀、三乙胺、溴化氫、三氟乙酸、飽和鹽酸甲醇或乙醇或氯仿或乙酸乙酯溶液、Bu4N+F_、哌唆、乙醇胺、環(huán)己胺、嗎啡啉、吡咯烷酮、DBU、Pd(PPh3)4、四丁基氟化胺、四乙基氟化胺、四甲基氟化胺、硼氫化鈉、H2/1% ~30%Pd-C、H2/PdCl2、Pd/HCOOH、1% ~30%Pd_C/HC00H、1% ~30%Pd_C/HC00NH4、1% ~30%Pd-C/NH2NH2、Na/NH3。
3.根據(jù)權利要求2的制備方法，其特征在于， 步驟I中，所述氨基保護基選自:鄰苯二甲酰基、對甲苯磺?；?、鄰(對)硝基苯磺酰基； 所述羧基保護基選自=C1-C4的烷基、芐基、取代芐基、二苯甲基酯類等。 步驟2中，所述氨基脫保護試劑選自:水合肼、三乙胺、哌啶、乙醇胺、環(huán)己胺。
4.根據(jù)權利要求1的制備方法，其特征在于， 步驟I中，反應在有機溶劑中進行，所述有機溶劑選自=C1-C6脂肪醇、醚類、四氫呋喃、二甲基亞砜、N, N- 二甲基甲酰胺、C1-C6脂肪烴和C1-C6脂肪醇所生成的酯、乙腈?’反應溫度為室溫~150°C ;反應時間為0.5~48小時； 步驟2中，反應在有機溶劑中進行，所述有機溶劑選自=C1-C6脂肪醇、醚類、四氫呋喃、二甲基亞砜、N, N- 二甲基甲酰胺、C1-C6脂肪烴和C1-C6脂肪醇所生成的酯、乙腈?’反應溫度為-30°C~150°C ;反應時間為0.5~48小時； 步驟3中，所述縮合在有機溶劑中進行，所述有機溶劑選自=C1-C6脂肪醇、醚類、四氫呋喃、二甲基亞砜、N，N- 二甲基甲酰胺、C「C6脂肪烴和C1-C6脂肪醇所生成的酯、乙腈；反應溫度控制在室溫_150°C，反應時間為lh-24h。
5.根據(jù)權利要求4的制備方法，其特征在于， 步驟I中，所述有機溶劑選自:乙醇、四氫呋喃、二甲基亞砜、N，N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、乙腈；反應溫度為80-120°C ;反應時間為5-20小時； 步驟2中，反應在有機溶劑中進行，所述有機溶劑選自:乙醇、四氫呋喃、二甲基亞砜、N，N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、乙腈；反應溫度為50-100°C ;反應時間為5-20小時； 步驟3中，所述縮合在有機溶劑中進行，所述有機溶劑選自:乙醇、四氫呋喃、二甲基亞砜、N，N- 二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、乙腈；反應溫度控制在50-120°C，反應時間為5-10h。
6.化合物(3)
7.化合物(4)

8.化合物3在制備鹽酸阿考替胺三水合物中的應用。
9.化合物4在制備鹽酸阿考替胺三水合物中的應用。
10.根據(jù)權利要求1的制備方法，其特征在于，步驟如下: N-[2-( 二異丙基氨基)乙基]-2-N-鄰苯二甲酰亞胺-1，3-噻唑的制備 在反應瓶中加入N，N- 二異丙基乙二胺(28.8g, 0.2mol)和2_N_鄰苯二甲酰亞胺_4_甲氧基羰基-1，3-噻唑(54.6g, 0.2mol)，加熱至100°C反應6h，冷卻到室溫后將該反應混合物傾入到異丙醇中，室溫攪拌10h，過濾收集沉淀的結晶，50°C鼓風干燥10h，獲得化合物3。N-[2-( 二異丙基氨基)乙基]-2-氨基-1，3-噻唑的制備 在反應瓶中加入N-[2-( 二異丙基氨基)乙基]-2-N-鄰苯二甲酰亞胺-1，3-噻唑(41.4g,0.1mol)和乙醇(1L)，室溫下滴加入水合肼(14.6g，0.3mol)，滴加完后70。。反應8h，過濾，膠狀固體用乙酸乙酯洗滌，濾液收集蒸干，50°C真空干燥10h，得目標化合物4。 N-[2- ( 二異丙基氨基)乙基]-2-[(2,4, 5-三甲氧基苯甲酰)氨基]-1，3-噻唑-4-羧酰胺鹽酸鹽的制備 在反應瓶中加入N-[2-( 二異丙基氨基)乙基]-2-氨基-1, 3-噻唑(21.6g，0.08mol)、2,4, 5-三甲氧基-1-苯甲酰氯(18.4g，0.08mol)和甲苯(lOOmL)，加熱到80°C反應6h，冷卻該反應混合物，過濾收集沉淀的晶體，用甲苯洗滌，50°C鼓風干燥10h，得目標化合物5。 N-[2-( 二異丙基氨基)乙基]-2-[(2-羥基-4，5-二甲氧基苯甲酰)氨基]-1，3-噻唑-4-羧酰胺鹽酸鹽三水合物的制備 在反應瓶中加入N-[2-( 二異丙基氨基)乙基]-2-[(2，4，5-三甲氧基苯甲酰)氨基]-1，3-噻唑-4-羧酰胺鹽酸鹽(30g，0.06moI)和N，N- 二甲基甲酰胺(80ml)，加熱到140°C反應6h，冷卻到室溫后加入水(400ml)，攪拌30分鐘，抽濾，固體加入溶于濃鹽酸(10ml)、異丙醇(20ml)和水(70ml)中，氬氣保護加熱至50°C全溶后，冷卻到室溫攪拌IOh析晶，抽濾，固體40°C真空干燥10h，得鹽酸阿考替胺三水合物。
【文檔編號】C07D277/56GK103709120SQ201410025091
【公開日】2014年4月9日 申請日期:2014年1月20日 優(yōu)先權日:2014年1月20日
【發(fā)明者】宋波, 黃建金, 李日東, 楊琰 申請人:華潤賽科藥業(yè)有限責任公司