天然巖大戟內(nèi)酯Jolkinolide A和B的合成方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明提供了一種合成中藥狼毒大戟主要活性成分巖大戟內(nèi)酯Jolkinolide?A和Jolkinolide?B化合物的方法。采用廉價(jià)易得的對(duì)映-13，19-二羥基貝殼杉烯為原料，通過(guò)系列化學(xué)反應(yīng)，簡(jiǎn)潔而高效地合成得到天然巖大戟內(nèi)酯Jolkinolide?A和B，給出了制備條件和過(guò)程以及所有中間體和目標(biāo)化合物的重要光譜結(jié)構(gòu)和物理性質(zhì)數(shù)據(jù)。
【專(zhuān)利說(shuō)明】天然巖大戟內(nèi)酯Jolkinolide A和B的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種由甜菊苷制備中藥狼毒大戟主要活性成分巖大戟內(nèi)酯化合物Jolkinolide A 和 Jolkinolide B 的方法。
技術(shù)背景
[0002]狼毒為我國(guó)傳統(tǒng)中藥材，是大戟屬(Euphorbia)大戟科(Euphorbiaceae)植物Euphorbia fischeriana Steud的根，《神農(nóng)本草經(jīng)》中有記載“其性辛、味平”,具有逐水祛痰和破積殺蟲(chóng)的功效，在我國(guó)民間以狼毒根入藥治療癌癥、水腫以及腹水具有悠久的歷史。(Ogura, M., Koike, K., Cordell, G.A., Farnsworth, N.R., 1978.Planta Medica.33,128-143 ；ffang, H.B.，Chu，ff.J.，Wang, Y.，Ji，P.，Wang, Y.B.，Yu, Q.，Qin, G.ff.,2010.J Asian Nat Prod Res.12，1038-1043.).現(xiàn)代醫(yī)學(xué)和中醫(yī)學(xué)研究均發(fā)現(xiàn)巖大戟內(nèi)酯類(lèi)化合物具有多種生物活性，如:抗腫瘤、抗菌消炎以及除蟲(chóng)活性，其中抗腫瘤活性最為顯著。(Evans F.J, SchmidtR.J.Phytochemistry1976,15(2), 333-335 ；Fred J.Evans, RichardJ.Schmidt.Phytochemistry, 1976,15(2):333-335 ;Mitsuru H, Hajime 0, Yoshinori
0.Agric.Biol.Chem,1980,44,1351-1356 ；Liliana Betancur-Galvis, Emilio Palomares,J.Alberto Marc0.Journal of Ethnopharmacology, 2003,85(2-3):279-282.)
[0003]巖大戟內(nèi)酯(Jolkinolide)類(lèi)化合物是其主要藥效成分之一，其結(jié)構(gòu)骨架為對(duì)映松香燒型(ent-Abietane type)結(jié)構(gòu),化合物母核結(jié)構(gòu)由A, B, C三個(gè)六元環(huán)以及一個(gè)五元內(nèi)酯結(jié)構(gòu)的D環(huán)組成，D環(huán)典型結(jié)構(gòu)特征為在C(12)與C(15)之間形成α，β -不飽和-Y -內(nèi)酯環(huán)，分子結(jié)構(gòu)中不同位點(diǎn)會(huì)出現(xiàn)多種氧化型取代基團(tuán)，如不飽和鍵，羥基，羰基，環(huán)氧基，表現(xiàn)在C-1l和C-`12，C-8和C-14位可能會(huì)出現(xiàn)羥基取代以及兩碳之間形成一個(gè)或兩個(gè)雙鍵或環(huán)氧鍵的結(jié)構(gòu)，以及C-17位也經(jīng)常出現(xiàn)一些氧化性取代官能團(tuán)，如羥基，乙酰氧基等。目前該類(lèi)化合物研究最為廣泛的是C，D環(huán)上氧化取代型的化合物即巖大戟內(nèi)酯(Jolkinolide)A, B, C，D, E。
[0004]
【權(quán)利要求】
1.中藥狼毒大戟主要活性成分巖大戟內(nèi)酯化合物JolkinolideA與B的制備方法，其特征在于以對(duì)映-13，19-二羥基貝殼杉烯(I)為起始原料，經(jīng)過(guò)系列反應(yīng)制得目標(biāo)化合物，其化學(xué)反應(yīng)路線如下:
2.如權(quán)利要求1所述的JolkinolideA與B化合物的主要制備方法為: [I]對(duì)映-13，19-二羥基貝殼杉烯(I)投入反應(yīng)器中，有機(jī)溶劑溶解，加入氫化鈉，反應(yīng)I~12h，將反應(yīng)液冷卻至室溫，加入二硫化碳，維持10~160°C反應(yīng)I~12h，反應(yīng)液冷卻，加入鹵代甲烷或硫酸二甲酯，反應(yīng)I~24h。向反應(yīng)液中加入水淬滅,蒸去部分溶劑,有機(jī)溶劑萃取，柱層析得白色固體化合物對(duì)映-13-羥基-19-甲硫硫羰基氧代貝殼杉烯(2)。其中，有機(jī)溶劑為乙醚、異丙醚、正丁醚、四氫呋喃、1，4_ 二氧六環(huán)、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、I，4- 二氧六環(huán)、苯、甲苯中的一種或任意組合。 [21對(duì)映-13-羥基-19-甲硫硫羰基氧代貝殼杉烯(2)投入反應(yīng)器中，加入適量有機(jī)溶劑溶解原料，再加入催化劑，反應(yīng)溫度維持在-10~160°C，將三丁基錫化氫在I~8h內(nèi)加入反應(yīng)液中。蒸去部分溶劑，加入適量水稀釋反應(yīng)，有機(jī)溶劑萃取，將有機(jī)相合并，干燥，將有機(jī)相旋干，柱層析得白色固體化合物對(duì)映-13-羥基貝殼杉烯(3)。其中，有機(jī)溶劑為乙醚、異丙醚、正丁醚、四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、苯、甲苯、二甲苯中的一種或任意組合。 [3]對(duì)映-13-羥基貝殼杉烯(3)投入反應(yīng)器中，加入有機(jī)溶劑溶解，依次加入二氧化硒，叔丁基過(guò)氧化氫，反應(yīng)I~24h。有機(jī)溶劑提取，干燥，旋干，柱層析得白色固體化合物對(duì)映-13，15-二羥基貝殼杉烯(4)。其中，有機(jī)溶劑為乙醚、異丙醚、正丁醚、四氫呋喃、乙腈、甲苯、二甲苯、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺中的一種或任意組合。[4]對(duì)映-13，15-二羥基貝殼杉烯(4)投入至反應(yīng)器中，加入有機(jī)溶劑溶解，將反應(yīng)器置于如杜瓦瓶等深冷反應(yīng)護(hù)套中，降溫至-30~-180°C，加入三乙胺，通入臭氧反應(yīng)，室溫?cái)嚢鐸~30h，加入稀酸中和，有機(jī)溶劑提取，干燥，旋干，柱層析得白色固體化合物對(duì)映-具柄果-13-酮-9-酸(5)。其中，有機(jī)溶劑為甲醇、乙醇、丙醇、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷中的一種或任意組合。 [5]對(duì)映-具柄果-13-酮-9-酸(5)投入反應(yīng)器中，加入溶劑溶解，依次加入醋酸銅，吡啶，四乙酸鉛，保持溫度O~200°C反應(yīng)I~24h。抽濾，濾液使用有機(jī)溶劑萃取，干燥，旋干，柱層析得黃色油狀化合物對(duì)映-具柄果-8 (14)-烯-13-酮出)。其中，有機(jī)溶劑為乙醚、異丙醚、正丁醚、丙酮、四氫呋喃、1，4_ 二氧六環(huán)、乙腈、N, N- 二甲基甲酰胺、苯、甲苯中的一種或任意組合。 [6]對(duì)映-具柄果-8(14)-烯-13-酮(6)投入反應(yīng)器中，加入有機(jī)溶劑溶解，加入如間氯過(guò)氧苯甲酸、雙氧水、過(guò)氧乙酸、次氯酸鈉之一或組合的氧化劑，室溫反應(yīng)2~30h。加入水稀釋反應(yīng)，蒸去部分溶劑，萃取，干燥，將有機(jī)相旋干，柱層析得對(duì)映-8 β，14 β -具柄果-13-酮(7)。其中，有機(jī)溶劑為二氯甲燒、氯仿、1，2_ 二氯乙燒、I, 1-二氯乙燒、I,2-二氯丙烷、乙醚、苯中的一種或任意組合。 [7]對(duì)映-8β，14 β -具柄果-13-酮(7)投入反應(yīng)器中，加入叔丁醇溶解，加入叔丁醇鉀，向反應(yīng)液中通入氧氣，維持反應(yīng)溫度O~100°C I~30h。旋去部分溶劑，加入酸中和反應(yīng)液，萃取酸洗，干燥，柱層析得白色固體化合物對(duì)映-8 β，14 β環(huán)氧-12-羥基-具柄果-11(12)-烯-13-酮(8)。其中，有機(jī)溶劑為乙醚、異丙醚、正丁醚、四氫呋喃、1，4_ 二氧六環(huán)、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、苯、甲苯中的一種或任意組合。 [8]對(duì)映-8β，14β環(huán)氧-12-羥基-具柄果-1I (12)-烯-13-酮⑶投入反應(yīng)器中，加入有機(jī)溶劑溶解，加入2_( 二乙氧基磷酰)丙酸(2-(diethoxyphosphoryl)propanoicacid)，縮合劑N，N' -1，3-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)，反應(yīng)I~30h。萃取酸洗，將有機(jī)相直接旋干，得黃色油狀粗品化合物9。其中，有機(jī)溶劑為二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2- 二氯乙烷、苯、甲苯、二甲苯中 的一種或任意組合。 [9]黃色油狀粗品化合物9溶于有機(jī)溶劑，加入氫化鈉，室溫反應(yīng)I~30h。蒸去部分溶劑，加入有機(jī)溶劑萃取，干燥，柱層析得巖大戟內(nèi)酯(Jolkinolide)A。其中，有機(jī)溶劑為乙醚、異丙醚、正丁醚、四氫呋喃、1，4_ 二氧六環(huán)、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺中的一種或任意組合。 [10]巖大戟內(nèi)酯(Jolkinolide)A投入反應(yīng)器中，用雙氧水或過(guò)氧乙酸或間氯過(guò)氧苯甲酸氧化，反應(yīng)I~72h。旋去部分溶劑，加入酸中和，有機(jī)溶劑萃取，柱層析得白色固體化合物巖大戟內(nèi)酯(Jolkinolide)B。其中，有機(jī)溶劑為水、1，4-二氧六環(huán)、乙腈、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2_ 二氯乙烷、N，N-二甲基甲酰胺中的一種或任意組合。
【文檔編號(hào)】C07D493/20GK103819484SQ201410027794
【公開(kāi)日】2014年5月28日 申請(qǐng)日期:2014年1月22日 優(yōu)先權(quán)日:2014年1月22日
【發(fā)明者】張大永, 朱昶臻, 吳曉明 申請(qǐng)人:中國(guó)藥科大學(xué)