一種6-氯噠嗪-3-甲酸的制備方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種6-氯噠嗪-3-甲酸的制備方法：乙酰丙酸乙酯先進(jìn)行成環(huán)及脫氫反應(yīng)，得到6-甲基-3(2H)-噠嗪酮，然后進(jìn)行氯代反應(yīng)得到3-氯-6-甲基噠嗪，最后進(jìn)行氧化反應(yīng)得到6-氯噠嗪-3-甲酸。該方法過(guò)程簡(jiǎn)潔、操作簡(jiǎn)便、安全實(shí)用。
【專(zhuān)利說(shuō)明】—種6-氯噠嗪-3-甲酸的制備方法【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于精細(xì)化工領(lǐng)域，具體涉及一種噠嗪衍生物的制備方法，特別是涉及一種噠嗪環(huán)上氯代，及其側(cè)鏈氧化的方法。
【背景技術(shù)】
[0002]噠嗪類(lèi)化合物是一類(lèi)具有很好生物活性的雜環(huán)化合物，不同基團(tuán)引入到噠嗪結(jié)構(gòu)中，能產(chǎn)生一系列具有抗菌活性的衍生物，使其在農(nóng)藥和醫(yī)藥中占有重要的地位。1949年，Schoene等人首次報(bào)道4_羥基噠嗪酮具有強(qiáng)烈抑制植物細(xì)胞分裂的特性，并作為植物生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑應(yīng)用在農(nóng)業(yè)生產(chǎn)中，從此開(kāi)創(chuàng)了以噠嗪環(huán)為母體的新農(nóng)藥領(lǐng)域(李洪森.有機(jī)化學(xué)，2005，25:204~207.)。而除草劑茅丹(Maleic hydrazide, MH)作為最早商品化的咕嗪類(lèi)化合物同時(shí)具有除草和植物生長(zhǎng)調(diào)節(jié)活性，至今仍在很多國(guó)家使用。噠嗪類(lèi)化合物的農(nóng)藥多具有高活性、對(duì)環(huán)境友好、易于降解等優(yōu)點(diǎn)，在有害昆蟲(chóng)的防治領(lǐng)域和降低農(nóng)藥對(duì)環(huán)境污染的研究等方面發(fā)揮了重要的作用。有研究表明，當(dāng)噠嗪上含有鹵素時(shí)活性?xún)?yōu)于其它基團(tuán)。本發(fā)明所涉及的6-氯噠嗪-3-甲酸就是一類(lèi)非常有用的含鹵素取代的噠嗪衍生物，它是多種醫(yī)藥和農(nóng)藥的重要原料，其羧基酯化后的產(chǎn)物是合成降血脂藥物、抗腫瘤增殖活性化合物、農(nóng)藥殺蟲(chóng)劑等的關(guān)鍵中間體。
[0003]目前，6-甲基-3(2H)-噠嗪酮的合成主要有兩種方法: [0004](1)以糠醇為原料，先與正丁醇反應(yīng)，經(jīng)開(kāi)環(huán)、重排得到4-氧代戊酸酯，再與水合肼反應(yīng)，最后脫氫制得(王秋長(zhǎng).中國(guó)醫(yī)藥雜志，1990，21:556-557);
[0005](2) 1，4- 二酮酸或酯與肼關(guān)環(huán)反應(yīng)，再脫氫制得(Adbel N.T.，etal.Pyridazines.Part 1.J Chem Soc, 1964, 13, 5302 ~5306;Hegde S.G., et al.JHeterocycl Chem, 1993, 30, 1501 ~1504)。
[0006]6-甲基-3(2H)_噠嗪酮的氯代，主要用POCl3作為氯化試劑(楊華錚，等.CN1648122, 2005)。而3-氯-6-甲基噠嗪的氧化，所用氧化劑多為重鉻酸鉀或高錳酸鉀(王凱，等.CN101508676, 2009;Billich A., et al.W02009106991, 2009)。
[0007]以上制備第一步產(chǎn)物6-甲基-3(2H)_噠嗪酮的方法中，方法(I)步驟比較繁瑣，反應(yīng)較復(fù)雜；方法(2)是合成噠嗪酮最廣泛采用的方法，步驟簡(jiǎn)單，易操作。而氯代反應(yīng)采用的常規(guī)氯代試劑具有毒性大、腐蝕性強(qiáng)和氯化效率低等確定。氧化過(guò)程中一般采用的氧化劑多為重金屬鹽，污染嚴(yán)重，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008]本發(fā)明的目的是在現(xiàn)有技術(shù)的基礎(chǔ)上，提供一種新的6-氯噠嗪-3-甲酸制備方法，該方法過(guò)程簡(jiǎn)潔、操作簡(jiǎn)便、安全實(shí)用。
[0009]本發(fā)明的目的可以通過(guò)以下措施達(dá)到:
[0010]一種6-氯噠嗪-3-甲酸的制備方法:乙酰丙酸乙酯先進(jìn)行成環(huán)及脫氫反應(yīng)，得到6-甲基-3 (2H)-噠嗪酮，然后進(jìn)行氯代反應(yīng)得到3-氯-6-甲基噠嗪，最后進(jìn)行氧化反應(yīng)得到6-氯噠嗪-3-甲酸，其反應(yīng)過(guò)程為:
[0011]
【權(quán)利要求】
1.一種6-氯噠嗪-3-甲酸的制備方法，其特征在于乙酰丙酸乙酯先進(jìn)行成環(huán)及脫氫反應(yīng)，得到6-甲基-3 (2H)-噠嗪酮，然后進(jìn)行氯代反應(yīng)得到3-氯-6-甲基噠嗪，最后進(jìn)行氧化反應(yīng)得到6-氯噠嗪-3-甲酸，其反應(yīng)過(guò)程為:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于在所述成環(huán)及脫氫反應(yīng)中，乙酰丙酸乙酯與水合肼先在催化劑存在下進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)，然后與脫氫試劑進(jìn)行脫氫反應(yīng)，得到6-甲基-3 (2H)-噠嗪酮。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于環(huán)合反應(yīng)的催化劑選自氫氧化鈉、乙醇鈉或氫氧化鉀；脫氫反應(yīng)中的脫氫試劑選自Br2/冰乙酸、N-溴代丁二酰亞胺(NBS)/DMSO、CuCl2/乙腈或Pd/Al203/甲基丁基雙乙二醇醚。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于在成環(huán)及脫氫反應(yīng)中，脫氫反應(yīng)后向反應(yīng)液中加入無(wú)水醋酸鈉，游離得到6-甲基-3 (2H)-噠嗪酮；其中乙酰丙酸乙酯、水合肼、催化劑、脫氫試劑中的脫氫劑以及醋酸鈉的摩爾比為1:1.5~2.0:1.5~2.0:1.2~1.7:1.2 ~1.7。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的制備方法，其特征在于成環(huán)及脫氫反應(yīng)的溫度為80~IOO0C ;成環(huán)反應(yīng)中的溶劑選自乙醇；脫氫反應(yīng)中的溶劑選自甲苯。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于在氯代反應(yīng)中，6-甲基-3(2H)_噠嗪酮與氯化催化劑和氯化劑進(jìn)行反應(yīng)得到3-氯-6-甲基噠嗪。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于在氯代反應(yīng)中，氯化劑選自三光氣、POCl3或PCl5 ;所述氯化催化劑選自四甲基氯化銨或三乙基溴化銨。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于在氯代反應(yīng)中，氯代反應(yīng)的溫度為135~150°C;6-甲基-3 (2H)-噠嗪酮、氯化催化劑、氯化劑的摩爾比為1: 0.7~1.0: 0.5~3.0。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于在氧化反應(yīng)中，3-氯-6-甲基噠嗪與氧化劑進(jìn)行反應(yīng)得到6-氯噠嗪-3-甲酸；其反應(yīng)溫度為45~60°C。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的制備方法，其特征在于在氧化反應(yīng)中，氧化劑選自Cr03、H202或KMnO4 ;氧化反應(yīng)的溶劑為環(huán)己烷；氧化反應(yīng)中3-氯-6-甲基噠嗪與氧化劑的摩爾比為1:1.1 ~1.4。
【文檔編號(hào)】C07D237/24GK103819410SQ201410037803
【公開(kāi)日】2014年5月28日 申請(qǐng)日期:2014年1月26日 優(yōu)先權(quán)日:2014年1月26日
【發(fā)明者】嚴(yán)留新, 湯浩, 張海娟, 王大勝, 陳年海 申請(qǐng)人:江蘇新瀚有限公司