一種2-氯異煙酸的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種2-氯異煙酸的制備方法，其以檸嗪酸為原料，先進行氯化反應得到2,6-二氯異煙酸，再進行定向脫氯反應得到2-氯異煙酸。本方法簡單易行、安全實用、收率較高，適于批量化生產(chǎn)。
【專利說明】一種2-氯異煙酸的制備方法
【技術領域】
[0001]本發(fā)明屬于精細化工領域，具體涉及一種鹵代吡啶類化合物的制備方法，特別是涉及一種以水合肼為脫氯劑的選擇性脫氯的方法。
【背景技術】
[0002]在近年的農(nóng)藥發(fā)展中，眾多雜環(huán)化合物農(nóng)藥是重要的發(fā)展趨向，它們在生物活性化合物中占據(jù)著重要地位。吡啶在有機合成中是一個常見并且十分重要的雜環(huán)，它在農(nóng)藥中的應用最早可以追溯到17世紀末到18世紀初的歐洲；而真正有機合成的吡啶類農(nóng)藥始于上世紀50年代中期的除草劑敵草快和百草枯(覃兆海.現(xiàn)代農(nóng)業(yè)，2003，2，I~6.)。
[0003]通過對吡啶類衍生物的系統(tǒng)研究，我們發(fā)現(xiàn)其具有良好的除草、殺菌、驅(qū)蟲、植物生長調(diào)節(jié)、以及誘導植物抗病機能等多種生物活性。其中2，6-二氯異煙酸就是一種能誘導植物系統(tǒng)產(chǎn)生抗病性的有效藥劑；它能誘導植物產(chǎn)生大量的PR (pathogenesis-related,病程相關)蛋白。研究發(fā)現(xiàn)，在異煙酸的基本骨架上引入不同取代基時，也可以表現(xiàn)出廣譜的誘導抗性。本文研究的2-氯異煙酸就是一種非常有用的吡啶類衍生物，它與2，6-二氯異煙酸及其衍生物一樣具有良好的誘導植物產(chǎn)生抗病性能的作用。同時2-氯異煙酸作為一種重要的農(nóng)藥中間體，其酰胺作為一種致毒基存在于許多具有生物活性的物質(zhì)中，特別是在除草劑中具有重要的地位。
[0004]目前，2-氯異煙酸的制備主要有以下三種方法:
[0005](I)以2-氨基-4-甲基吡啶為原料，先進行重氮化，然后通過桑德邁爾反應制得2-氯-4-甲基吡啶；再經(jīng)氧化得到2-氯異煙酸(Joural de Pharmacie deBelgique, 1980, 35(1):5 ~11)；
[0006](2)以異煙酸為原料，先經(jīng)氧化制成異煙酸-N-氧化物，再進行氯代反應得到2-氯異煙酸(Richard M.ff., et al.US6509361, 2003; Sendelbach S., et al.EP0633250, 1995;覃兆海，等.CN1939128, 2007)；
[0007](3)以4-氰基吡啶為原料，先制成4-氰基吡啶-N-氧化物，然后進行氯代反應得到2-氯-4-氰基吡啶，最后水解得到2-氯異煙酸(Yamamoto Y.，JP2007001882, 2007)。
[0008]以上三種制備2-氯異煙酸的方法中，方法(I)的缺點是步驟較為繁瑣，重氮化反應條件苛刻，不易操作且具有一定的危險性；重氮化和氧化均需在強酸性條件下進行，對生產(chǎn)設備要求較高。方法(2)的缺點是制備氮氧化物需要高濃度的雙氧水或者使用催化劑，這些方法或是反應周期較長，或是反應組分復雜，成本較高；且氮氧化物進行氯代反應的收率也較低。方法(3)除具有方法(2)的缺點外，還多了一步水解反應，導致收率進一步降低。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009]本發(fā)明的目的是在現(xiàn)有技術的基礎上，提供一種2-氯吡啶類化合物制備方法，該方法簡單易行、安全實用、成本較低。
[0010]本發(fā)明的目的可以通過以下措施達到:[0011]一種2-氯異煙酸的制備方法:以檸嗪酸為原料，先進行氯化反應得到2，6-二氯異煙酸，再進行定向脫氯反應得到2-氯異煙酸，其反應進程如下:
[0012]
【權利要求】
1.一種2-氯異煙酸的制備方法，其特征在于以檸嗪酸為原料，先進行氯化反應得到2，6- 二氯異煙酸，再進行定向脫氯反應得到2-氯異煙酸，其反應進程如下:
2.根據(jù)權利要求1所述的制備方法，其特征在于在氯化反應中，檸嗪酸與(CH3)4NCl和氯化劑進行反應制備2，6- 二氯異煙酸。
3.根據(jù)權利要求1或2所述的制備方法，其特征在于氯化反應的溫度為120~145°C;氯化反應中的氯化劑選自三光氣、POCl3或SOCl2。
4.根據(jù)權利要求2所述的制備方法，其特征在于在氯化反應中，檸嗪酸與(CH3)4NCl和氯化劑的摩爾比為1:1.0~1.05:1.0~4.5。
5.根據(jù)權利要求3所述的制備方法，其特征在于所述氯化劑為三光氣，氯化反應中檸嗪酸與(CH3)4NCl和三光氣的摩爾比為1:1.0~1.05:1.0~1.5。
6.根據(jù)權利要求2所述的制備方法，其特征在于氯化反應結(jié)束后，將反應混合液緩慢加到冰上，即可析出2，6-二氯異煙酸；過濾析出的2，6-二氯異煙酸后得到的濾液用弱堿調(diào)pH至弱酸性，靜置析出未反應的檸嗪酸；所用弱堿為NaHC03、Na2CO3或氨水。
7.根據(jù)權利要求1所述的制備方法，其特征在于在定向脫氯反應中，2，6-二氯異煙酸在脫氯劑水合肼的作用下進行反應制備2-氯異煙酸。
8.根據(jù)權利要求1或7所述的制備方法，其特征在于定向脫氯反應的溫度為45~65。。。
9.根據(jù)權利要求7所述的制備方法，其特征在于在定向脫氯反應中，2，6-二氯異煙酸先與脫氯劑水合肼在45~65°C下進行反應，反應結(jié)束并除去過量水合肼，得到的褐色殘留物再用水溶解，加熱至95~100°C并緩慢加入CuSO4水溶液，加完并繼續(xù)反應后，用堿調(diào)pH至強堿性，過濾冷卻后酸化，即可析出2-氯異煙酸。
10.根據(jù)權利要求9所述的制備方法，其特征在于定向脫氯反應中2，6-二氯異煙酸、水合肼、硫酸銅的摩爾比為1:15~20:1.5~2.1。
【文檔編號】C07D213/79GK103804287SQ201410037869
【公開日】2014年5月21日 申請日期:2014年1月26日 優(yōu)先權日:2014年1月26日
【發(fā)明者】湯浩, 嚴留新, 張海娟, 王大勝, 陳年海 申請人:江蘇新瀚有限公司