卡非佐米中間體的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明揭示了一種卡非佐米(Carfilzomib)中間體(αS)-[[2-(4-嗎啉基)乙酰胺基]苯丁酰]-L-亮氨酰-L-苯丙氨酸酯(I)的制備方法，其包括如下步驟：以2-(4-嗎啉基)乙酸(V)、4-苯基丁氨酸酯(VI)、L-亮氨酸酯(VIII)和L-苯丙氨酸酯(X)為原料，經(jīng)過(guò)發(fā)生酰胺化反應(yīng)和水解反應(yīng)生成(αS)-[[2-(4-嗎啉基)乙酰胺基]苯丁酰]-L-亮氨酰-L-苯丙氨酸酯(I)。與現(xiàn)有技術(shù)相比，該制備方法工藝簡(jiǎn)潔、原料易得、和副反應(yīng)少，適應(yīng)工業(yè)化生產(chǎn)，促進(jìn)該原料藥的經(jīng)濟(jì)技術(shù)的發(fā)展。
【專利說(shuō)明】卡非佐米中間體的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于有機(jī)合成路線設(shè)計(jì)及其原料藥和中間體制備【技術(shù)領(lǐng)域】，特別涉及一種卡非佐米中間體的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]卡非佐米(Carfilzomib)是由奧尼克斯(Onyx)制藥公司開(kāi)發(fā)的新一代蛋白酶體抑制劑。因該化合物還不具有標(biāo)準(zhǔn)的中文譯名，故本 申請(qǐng)人:在此將其音譯為“卡非佐米”?？ǚ亲裘鬃⑸鋭┯?012年7月獲得美國(guó)食品藥品管理局(FDA)的上市批準(zhǔn)，商品名為Kyprolis0該藥選擇性地靶向血液腫瘤細(xì)胞中的蛋白酶體，可避免因抑制非惡性細(xì)胞中組成型蛋白酶體而產(chǎn)生的毒副作用。臨床上用于接受至少兩種已有療法(其中之一必須為硼替佐米)無(wú)效的復(fù)發(fā)性或難治性骨髓瘤患者。
[0003]卡非佐米是由α -氨基酸通過(guò)肽鍵形成的四肽化合物，肽鏈的氮端和氧端分別與亞甲基嗎啉和(2R)-2-甲基-2-環(huán)氧乙烷基相鏈接。美國(guó)專利US2005245435和世界專利W02005105827、W02009045497、W02010108172 和 W02011109355 等報(bào)道了卡非佐米及其類似
物的制備方法(路線一):
[0004]
【權(quán)利要求】
1.一種卡非佐米中間體((aS)-[[2-(4-嗎啉基)乙酰胺基]苯丁酰]-L-亮氨酰-L-苯丙氨酸酯，I)的制備方法，
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述卡非佐米中間體的制備方法，其特征在于:4_苯基丁氨酸酯(VI)、L-亮氨酸酯(VIII)或L-苯丙氨酸酯⑴中的R獨(dú)立選自甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、烯丙基、環(huán)己基、苯基、1-萘基、2-萘基或芐基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述卡非佐米中間體的制備方法，其特征在于:2_(4-嗎啉基)乙酸(V)與4-苯基丁氨酸酯(VI)、(a S)-[2-(4-嗎啉基)乙酰胺基]苯丁酸(VI1-1)與L-亮氨酸酯(VIII)、或(a S)-[[2-(4-嗎啉基)乙酰胺基]苯丁酰]_L_亮氨酸(IX-1)與L-苯丙氨酸酯(X)之間的酰胺化反應(yīng)的投料摩爾比為1: 0.5-1.5，優(yōu)選1: 0.5-1.5。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述卡非佐米中間體的制備方法，其特征在于:酰胺化反應(yīng)所用的縮合劑為二環(huán)己基碳二亞胺、羰基二咪唑、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺、二異丙基碳二亞胺、N-羥基苯并三氮唑、O-苯并三氮唑-N，N，N'，N'-四甲基脲四氟硼酸酯、0-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，f , N1-四甲基脲六氟磷酸酯、苯并三氮唑-N，N，W，N'-四甲基脲六氟磷酸酯或苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎗六氟磷酸鹽。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述卡非佐米中間體的制備方法，其特征在于:酰胺化反應(yīng)的縛酸劑為三乙胺、批唆、2，6-二甲基吡唆、4-二甲氨基吡唆、N-甲基嗎啉、N-乙基嗎啉、二異丙基乙胺、1，5-二氮雜二環(huán)[4.3.0]-壬-5-烯、1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]-^^一_7_烯或 I, 4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷。
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述卡非佐米中間體的制備方法，其特征在于:酰胺化反應(yīng)的溶劑為甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯、氯仿、二甲亞砜、N，N-二甲基甲酰胺或乙月青。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述卡非佐米中間體的制備方法，其特征在于:(aS)-[2_(4-嗎啉基)乙酰胺基]苯丁酸酯(VII)或(a S)-[[2-(4-嗎啉基)乙酰胺基]苯丁酰]-L-亮氨酸酯(IX)的水解反應(yīng)催化劑為氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫或氨水。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述卡非佐米中間體的制備方法，其特征在于:水解反應(yīng)的溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、乙二醇、四氫呋喃或乙腈與水的混合溶劑。
9. 根據(jù)權(quán)利要求7所述卡非佐米中間體的制備方法，其特征在于:水解反應(yīng)的溫度為-15-50。。。
【文檔編號(hào)】C07K5/117GK103804469SQ201410052262
【公開(kāi)日】2014年5月21日 申請(qǐng)日期:2014年2月17日 優(yōu)先權(quán)日:2014年2月17日
【發(fā)明者】許學(xué)農(nóng) 申請(qǐng)人:蘇州明銳醫(yī)藥科技有限公司, 許學(xué)農(nóng)