作為法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑的苯胺類化合物及其用途
【專利摘要】本發(fā)明提供一種如式Ⅰ所示苯胺類化合物或其在藥物學(xué)上可接受的鹽：其中，X獨(dú)立選自：COOH、SO2NH2；R1，R2分別獨(dú)立選自H、C1～C3的烷基或烷氧基、CF3、F、Cl、Br、I、NH2、NO2；m,n分別為0～5的整數(shù)；y為0或1。本發(fā)明的化合物及其藥物學(xué)上可接受的鹽可用作法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑或用于制備預(yù)防或治療與法尼基轉(zhuǎn)移酶相關(guān)疾病的藥物，具有良好的成藥前景。
【專利說明】作為法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑的苯胺類化合物及其用途
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種作為法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑的苯胺類化合物及其用途。
【背景技術(shù)】
[0002]翻譯后修飾(Post-translational modification,PTM)對蛋白的成熟具有重要的意義，這些翻譯后修飾包括乙酰化，烷基化，甲基化以及異戊二烯基化等。異戊二烯基化則是由法尼基轉(zhuǎn)移酶催化完成。
[0003]法尼基轉(zhuǎn)移酶(farnesyltransferase, FTase)是一種能夠進(jìn)行翻譯后修飾的鋅離子金屬酶，能夠催化使法尼基焦磷酸酯(farnesyl pyrophosphate, FPP)中的法尼基(十五個(gè)碳的類異戊二烯)轉(zhuǎn)移到Ras蛋白碳末端的一個(gè)四肽結(jié)構(gòu)上，這一四肽結(jié)構(gòu)為CAAX (C:半胱氨酸，A:脂肪族氨基酸，X:甲硫氨酸，谷氨酸或丙氨酸)，法尼基則連接在半胱酸酸的硫原子上。當(dāng)Ras蛋白被法尼基化后，碳末端連接的十五個(gè)碳的類異戊二烯使Ras蛋白的疏水性增加，使得Ras蛋白能夠更加容易的固定于細(xì)胞膜，細(xì)胞中的信號通路才能正常進(jìn)行，細(xì)胞才能正常的生長、增殖、分化。
[0004]Ras蛋白的突變使Ras蛋白處于持續(xù)的活化狀態(tài)，細(xì)胞增殖失控，導(dǎo)致腫瘤的形成。在90%的胰腺癌，50%結(jié)腸癌和30%肺癌中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)突變的Ras蛋白表達(dá)過量(宋艷，周湘，李慧芳，陸濤，以Ras信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路為靶點(diǎn)的抗腫瘤抑制劑的研究進(jìn)展，中南藥學(xué)，2009，7 (4)，293-296)。因此，研究法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑成為藥物研發(fā)的焦點(diǎn)之一。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本發(fā)明綜合運(yùn)用計(jì)算機(jī)藥物設(shè)計(jì)、藥物化學(xué)、分子生物學(xué)方法和技術(shù)，設(shè)計(jì)并合成了一系列苯氨類化合物，其中一些化合物具有顯著的法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制活性，具備良好的成藥前景。
[0006]本發(fā)明目的在于，提供一種如式I所示苯胺類化合物或其在藥物學(xué)上可接受的鹽:
【權(quán)利要求】
1.一種如式I所示苯胺類化合物或其在藥物學(xué)上可接受的鹽:
2.如權(quán)利要求1所述的苯胺類化合物或其在藥物學(xué)上可接受的鹽，所述苯胺類化合物為如下化合物(I)~(20):
3.—種藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物包含權(quán)利要求1或2所述的苯胺類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
4.一種法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑，其包含權(quán)利要求1或2所述的苯胺類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
5.一種如權(quán)利要求1或2所述的苯胺類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑的應(yīng)用。
6.一種如權(quán)利要求1或2所述的苯胺類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑中的應(yīng)用。
7.—種如權(quán)利要求1或2所述的苯胺類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備預(yù)防或治療與法尼基轉(zhuǎn)移酶相關(guān)疾病的藥物中的應(yīng)用。
8.如權(quán)利要求7所述的應(yīng)用，其中所述與法尼基轉(zhuǎn)移酶相關(guān)疾病是前列腺癌、肺癌、乳腺癌、胰腺癌、結(jié)腸癌。
【文檔編號】C07C231/02GK103787907SQ201410052483
【公開日】2014年5月14日 申請日期:2014年2月17日 優(yōu)先權(quán)日:2014年2月17日
【發(fā)明者】徐玉芳, 李洪林, 趙振江, 黃瑾, 楊柳清, 陳甜甜, 趙雪, 梅寒冰, 張媛 申請人:華東理工大學(xué)