一種1,3-二鹵代-2-丙氧基甲醇烷基羧酸酯的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種1，3-二鹵代-2-丙氧基甲醇烷基羧酸酯的制備方法，1，3-二鹵代-2-丙氧基甲醇烷基羧酸酯是合成抗病毒藥物更昔洛韋的一個重要中間體。本發(fā)明以1，3-二鹵代甘油為基礎(chǔ)原料，與多聚甲醛和羧酸或羧酸酐在固體酸催化下，通過固定床反應(yīng)技術(shù)，連續(xù)催化反應(yīng)和連續(xù)精餾，解決了常規(guī)生產(chǎn)中催化劑一直存在于反應(yīng)體系，形成過多副產(chǎn)物的問題，本發(fā)明大大提高了傳統(tǒng)工藝的反應(yīng)收率，徹底解決了酸性催化劑腐蝕設(shè)備的麻煩，降低了三廢排放，是一條適合工業(yè)化大生產(chǎn)的清潔生產(chǎn)工藝。
【專利說明】一種1 ’ 3- 二鹵代-2-丙氧基甲醇烷基羧酸酯的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ] 本發(fā)明涉及化學(xué)化工【技術(shù)領(lǐng)域】，尤其涉及一種I，3- 二鹵代-2-丙氧基甲醇烷基羧酸酯的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]1,3- 二鹵代-2-丙氧基甲醇烷基羧酸酯是化學(xué)合成抗病毒藥物更昔洛韋的一個重要中間體，更昔洛韋是一個鳥嘌呤核苷衍生物，該藥在CMV感染的細胞中能選擇性地阻斷病毒復(fù)制，是第一個對人類巨細胞病毒有效的藥物，根據(jù)主要原料不同，合成更昔洛韋的方法主要有5種，分別是加拿大ENS Biol公司(歐洲專利EP49072)、美國Syntex公司(美國專利US4355032)、美國Merck公司(歐洲專利EP74306)、英國Wellcome基金有限公司(歐洲專利EP72027)、西班牙Inke公司(西班牙專利ES548093)。
[0003]五家公司在合成更昔洛韋的的方法上都有自己的專利，但都沒有使用1，3_ 二鹵代-2-丙氧基甲醇烷基羧酸酯作為其中間體，也不涉及1，3- 二鹵代-2-丙氧基甲醇烷基羧酸酯的合成工藝研究。
[0004]中國專利CN1301702A中介紹了以1，3_ 二鹵代_2_丙氧基甲醇烷基羧酸酯作為中間體合成更昔洛韋的方法，其在合成1，3_ 二鹵代-2-丙氧基甲醇烷基羧酸酯過程中，以1，3-二鹵代甘油為原料，在催化劑作用下，加入脫水劑，與多聚甲醛反應(yīng)生成縮醛，再在催化劑作用下，用羧酸酐處理得到1，3_ 二鹵代-2-丙氧基甲醇烷基羧酸酯。
[0005]此工藝工程中使用催化劑為無機酸或烷基磺酸，并使用大量苯類或含鹵素溶劑。由于催化劑為無機酸或烷基磺酸，整個反應(yīng)過程中，反應(yīng)體系一直處于酸性環(huán)境中，而這些酸可以催化反應(yīng)1，3- 二鹵代甘油與羧酸酐酯化反應(yīng)，因此不可避免會生成1，3- 二鹵代甘油羧酸酯等一系列副產(chǎn)物。
`[0006]
【權(quán)利要求】
1.一種1，3-二鹵代-2-丙氧基甲醇烷基羧酸酯的制備方法，其特征在于:所述的制備方法的具體步驟如下: (1)向循環(huán)罐內(nèi)連續(xù)加入1，3_二鹵代甘油和多聚甲醛，兩者的摩爾比為0.5-2: 1，然后加熱到45-180°C ； (2)用泵將循環(huán)罐內(nèi)的混合物進行循環(huán)，并將一部分混合物打入裝有固體酸催化劑的第一固定床反應(yīng)器中，循環(huán)比為10-100，混合物在第一固定床反應(yīng)器中反應(yīng)溫度是45-180°C，停留反應(yīng)時間10-100分鐘； (3)用泵將經(jīng)過第一固定床反應(yīng)器反應(yīng)后的物料以循環(huán)比10-100: I的量打入第一連續(xù)精餾塔，經(jīng)過第一連續(xù)精餾塔分離后，輕組分回到循環(huán)罐內(nèi)，所述的輕組分是過量的1，3-二鹵代甘油、未反應(yīng)的多聚甲醛和反應(yīng)生成的水； (4)經(jīng)過第一連續(xù)精餾塔分離后的重組分用泵打入裝有固體酸催化劑的第二固定床反應(yīng)器中，同時向第二固定床反應(yīng)器中連續(xù)加入與縮醛式II等物質(zhì)的量的羧酸或羧酸酐，然后45-180°C，停留反應(yīng)時間2-10分鐘； (5)用泵將經(jīng)過第二固定床反應(yīng)器反應(yīng)后的物料以循環(huán)比2-10的量打入第二連續(xù)精餾塔中，經(jīng)第二連續(xù)精餾塔分離后，輕組分廢棄，所述輕組分是在真空1200Pa下，塔頂頂溫72~74°C時采出，餾份主要是醋酸及I，3- 二鹵代甘油醋酸酯和水，重組分用泵送入第三連續(xù)精餾塔進行分離，經(jīng)第三連續(xù)精餾塔分離的輕組分，所述輕組分是在真空800Pa，塔頂頂溫46~48°C時采出，餾份是醋酸酐，回到第二固定床反應(yīng)器中； (6)經(jīng)第三連續(xù)精餾塔分離的重組分經(jīng)泵送入第四連續(xù)精餾塔進行分離，經(jīng)第四連續(xù)精餾塔分離的輕組分，所述輕組分是在真空300Pa，塔頂頂溫61~63°C時采出，餾份是1，3-二鹵代甘油，回至循環(huán)罐中，重組分用泵輸出，即可得到1，3_二鹵代-2-丙氧基甲醇烷基羧酸酯。
2.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于:步驟(1)中，多聚甲醛是甲醛、三聚甲醛或四聚以上的多聚甲醛
3.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于:步驟(1)中，多聚甲醛是三聚甲醛。
4.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于:步驟(1)中，1，3-二鹵代甘油和多聚甲醛的摩爾比為1:1。
5.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于:步驟(1)中，加熱到85°C。
6.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于:步驟(4)中，羧酸或羧酸酐是乙酸、丙酸、乙酸酐或丙酸酐中的一種。
7.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于:步驟(4)中，羧酸或羧酸酐是乙酸酐。
8.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于:所述的固體酸催化劑是Ti02/S042-沸石固體酸、磺酸型陽離子交換樹脂、SO42VMx Oy型固體超強酸、SO42VZrO2固體超強酸、SO42VTiO2-Al2O3固體超強酸中的一種。
9.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于:所述的固體酸催化劑是S0427MxOy型固體超強酸。
【文檔編號】C07C67/08GK103804192SQ201410052913
【公開日】2014年5月21日 申請日期:2014年2月18日 優(yōu)先權(quán)日:2014年2月18日
【發(fā)明者】張小順, 陶慧紅, 王宇 申請人:安徽?？邓帢I(yè)有限責(zé)任公司