化合物的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了制備式I所示化合物的方法，該方法包括：(1)將式1所示化合物進(jìn)行硝化反應(yīng)，以便獲得式2所示化合物；(2)利用芐基氯對式2所示化合物進(jìn)行羥基保護(hù)處理，以便獲得式3所示化合物；(3)將式3所示化合物進(jìn)行還原反應(yīng)，以便獲得式4所示化合物；(4)將式5所示化合物與苯胺接觸，以便獲得式6所示化合物；(5)將式4所示化合物與式6所示化合物接觸，以便獲得式7所示化合物；(6)將式7所示化合物進(jìn)行羥基脫保護(hù)反應(yīng)，以便獲得式I所示化合物。本發(fā)明的合成方法路線短、操作簡單、原料易得、收率高、最終產(chǎn)物純度高、適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】化合物的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，具體地，涉及化合物的制備方法，更具體地，涉及制備化合物Ivacaftor的方法。
【背景技術(shù)】
[0002]Ivacaftor (N-[2，4-雙(1，1-二甲基乙基)_5_ 羥苯基]_1，4_ 二氫 _4_ 氧代喹啉-3-羧酰胺，即式I所示化合物)是由美國Vertex公司研發(fā)的用于治療罕見型囊性纖維化的藥物，于2012年I月31日經(jīng)美國食品與藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)上市，商品名為Kalydeco0該藥用于治療一種囊性纖維化跨膜轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)因子(CFTR)基因G551D突變引起的罕見型囊性纖維化(CF)，適合年齡在6歲及以上患者使用。
[0003]
【權(quán)利要求】
1.一種制備式I所示化合物的方法，其特征在于，包括: (1)將式I所示化合物進(jìn)行硝化反應(yīng)，以便獲得式2所示化合物； (2)利用芐基氯對式2所示化合物進(jìn)行羥基保護(hù)處理，以便獲得式3所示化合物； (3)將式3所示化合物進(jìn)行還原反應(yīng)，以便獲得式4所示化合物； (4)將式5所示化合物與苯胺接觸，以便獲得式6所示化合物； (5)將式4所示化合物與式6所示化合物接觸，以便獲得式7所示化合物； (6)將式7所示化合物進(jìn)行羥基脫保護(hù)反應(yīng)，以便獲得式I所示化合物，
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，在步驟(1)中，使式I所示化合物與濃硫酸和濃硝酸的混合物接觸，以便將式I所示化合物進(jìn)行硝化反應(yīng)。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，在步驟(1)中，在第一有機溶劑中，使式I所示化合物與濃硫酸和濃硝酸的混合物接觸， 任選地，所述第一溶劑為選自二氯甲烷、I，2-二氯甲烷和三氯甲烷的至少一種，優(yōu)選二氯甲烷， 任選地，在步驟(1)中，濃硫酸和濃硝酸的摩爾比為1: 1， 任選地，在步驟(1)中，使式I所示化合物與濃硫酸和濃硝酸的混合物在O~5攝氏度下反應(yīng)0.5~3小時。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，在步驟(2)中，使式2所示化合物與芐基氯接觸，以便獲得式3所示化合物，任選地，在步驟(2)中，在第二有機溶劑中，使式2所示化合物與芐基氯接觸， 任選地，所述第二有機溶劑為選自二氯甲烷和三乙胺的至少一種，優(yōu)選二氯甲烷和三乙胺的混合物， 任選地，在步驟(2)中，式2所示化合物、三乙胺和芐基氯的摩爾比為1:1: (I~。1.2)， 任選地，在步驟(2)中，使式2所示化合物與芐基氯在室溫條件下反應(yīng)I~3小時。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，在步驟(3)中，使式3所示化合物與鐵粉接觸，以便獲得式4所示化合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于，在步驟(3)中，在第三有機溶劑中，使式3所示化合物與鐵粉接觸， 任選地，所述第三有機溶劑為二氯甲烷， 任選地，在步驟(3)中，式3所示化合物與鐵粉的摩爾比為1: (2-10)， 任選地，在步驟(3)中，式3所示化合物與鐵粉在O~10攝氏度下反應(yīng)1-3小時。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，在步驟(4)中，在第四有機溶劑中，使式5所示化合物與苯胺接觸， 任選地，所述第四有機溶劑為選自四氫呋喃、1，4_ 二氧六環(huán)、甲苯、二甲苯、二苯基醚和甲基環(huán)戊基醚的至少一種，優(yōu)選甲苯， 任選地，在步驟(4)中，式5所示化合物與苯胺的摩爾比為1: (1.0-2.0)， 任選地，在步驟(4)中，在0.5-3.5個大氣壓下，先使式5所示化合物與苯胺在110~130攝氏度下反應(yīng)1-3小時，再使式5所示化合物與苯胺在220~240攝氏度下反應(yīng)2_4小時。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，在步驟(5)中，在第五有機溶劑中，使式4所示化合物與式6所示化合物接觸， 任選地，所述第五有機溶劑為醇溶液， 任選地，所述醇溶液為選自乙醇和甲醇的至少一種， 任選地，在步驟(5)中，式4所示化合物與式6所示化合物的摩爾比為1: (0.98-2)， 任選地，在步驟(5)中，使式4所示化合物與式6所示化合物加熱回流4-8小時。
9.根據(jù)權(quán)利要 求1所述的方法，其特征在于，在步驟(6)中，在第六有機溶劑中，使式7所示化合物與氫氣接觸，以便獲得式I所示化合物， 任選地，所述第六有機溶劑為醇溶液， 任選地，所述醇溶液為選自乙醇和甲醇的至少一種， 任選地，在步驟(6)中，以鈀/碳為催化劑，使式7所示化合物與氫氣在30~40攝氏度、1~3個大氣壓下反應(yīng)4-6小時。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其特征在于，所述鈀/碳為選自5%鈀/碳和10%鈀/碳的至少一種,其中， 當(dāng)采用5%鈀/碳為催化劑時，式7所示化合物與5%鈀/碳的摩爾比為1: 0.1; 當(dāng)采用10%鈀/碳為催化劑時，式7所示化合物與10%鈀/碳的摩爾比為1: 0.05。
【文檔編號】C07D215/56GK103787968SQ201410068227
【公開日】2014年5月14日 申請日期:2014年2月27日 優(yōu)先權(quán)日:2014年2月27日
【發(fā)明者】李劍, 邁克爾·許, 肖強 申請人:上海湖發(fā)化學(xué)技術(shù)有限公司