芳基和雜芳基取代的四氫異喹啉及其阻斷去甲腎上腺素、多巴胺和血清素的重攝取的應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及芳基和雜芳基取代的四氫異喹啉及其阻斷去甲腎上腺素、多巴胺和血清素的重攝取的應(yīng)用。本發(fā)明化合物由式(I)的化學結(jié)構(gòu)表示：其中標示*的碳原子是R或S構(gòu)型；X選自苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基、萘基、和四氫萘基，其任選被R14取代1－4次；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R11、R12和R14如本文所定義。
【專利說明】芳基和雜芳基取代的四氫異喹啉及其阻斷去甲腎上腺素、
多巴胺和血清素的重攝取的應(yīng)用
[0001]本申請是申請?zhí)枮?00580030990.2、申請日為2005年7月15日的發(fā)明專利申請
的分案申請。
[0002]本申請要求2004年7月15日提交的U.S.臨時專利申請60/588，448的優(yōu)先權(quán)，特此在整體上將其引用作為參考。
發(fā)明領(lǐng)域
[0003]本發(fā)明涉及新的4- 二環(huán)碳環(huán)和雜環(huán)取代的四氫異喹啉衍生的化合物、包含所述化合物的藥物組合物、使用所述化合物治療各種神經(jīng)病學和心理學病癥和聯(lián)合治療的方法。
[0004]發(fā)明背景
[0005]眾所周知神經(jīng)遞質(zhì)、多巴胺(DA)、去甲腎上腺素(NE)和血清素(5-HT)調(diào)節(jié)若干生物學過程，并且低水平的DA、NE和5-HT與若干神經(jīng)病學病癥和及其身體現(xiàn)象有關(guān)聯(lián)。在發(fā)明調(diào)節(jié)這些神經(jīng)遞質(zhì)的方法以產(chǎn)生所需要的藥理學效果方面，已經(jīng)付出了巨大的努力。以它們中的一種、兩種或全部三種的任意組合的方式，阻止這些神經(jīng)遞質(zhì)的重攝取，可能會有效地治療這些病癥。靶向多巴胺轉(zhuǎn)運蛋白(DAT)、去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運蛋白(NET)和血清素轉(zhuǎn)運蛋白(SERT)，已被證明是提高各自一元胺水平的有效途徑。
[0006]目前用于治療注意缺陷多動障礙(ADHD)的甲哌脂，已知對于抑制DAT具有選擇性。U.S.專利5，444，070公開了作為治療帕金森病和包括可卡因和苯丙胺在內(nèi)的藥癮和藥物濫用的多巴胺重攝取選擇性抑制劑。
[0007]選擇性去甲腎上腺素重攝取抑制劑(NARI)也已經(jīng)公開。例如U.S.專利6，352，986描述了與瑞波西汀一起治療ADHD、成癮病癥和應(yīng)用精神活性物質(zhì)所致精神障礙的方法。另
外，作為ADHD的選擇性net重攝取抑制劑的阿托西汀(Strattera?)目前已投放市場。
[0008]使用選擇性血清素重攝取抑制劑(SSRI)也已經(jīng)被證明可以有效治療抑郁癥。舍曲林、西酞普蘭和帕羅西汀是眾所周知的用于治療像抑郁、強迫癥和驚恐發(fā)作一類病癥的SSRIs的實例。SSRI類療法有若干已知的困難，包括發(fā)揮作用緩慢、有害的副作用以及存在相當數(shù)量的對SSRI治療沒有反應(yīng)的人群亞種。
[0009]DAT、NET和SERT重攝取選擇性抑制劑也可以相互共同給藥或者與其它藥物共同給藥。U.S.專利5，532，244公開了血清素重攝取抑制劑與血清素IA拮抗劑聯(lián)合治療強迫癥、抑郁和肥胖癥的應(yīng)用。U.S.專利6，121，261公開了血清素或去甲腎上腺素重攝取抑制劑與神經(jīng)激肽-1受體拮抗劑聯(lián)合治療ADHD的應(yīng)用。U.S.專利4，843，071公開了去甲腎上腺素重攝取抑制劑與去甲腎上腺素前體聯(lián)合在治療肥胖癥、藥物濫用或發(fā)作性睡病中的應(yīng)用。U.S.專利6，596，1741公開了 NE、DA或5-HT抑制劑與神經(jīng)激肽_1受體拮抗劑或血清素-1A拮抗劑治療各種病癥的應(yīng)用。
[0010]使用同時抑制一種或多種神經(jīng)遞質(zhì)的化合物也是有利的。歐洲專利273658描述了雙重NET和SERT重攝取抑制劑度洛西汀的抗抑郁特性。U.S.專利4，535，186公開了作為治療抑郁癥的NE和5-HT兩者的重攝取抑制劑的文拉法辛。U.S.專利6，635，675公開了用雙重NE和5-HT重攝取抑制劑米那普侖治療慢性疲勞綜合征和纖維肌痛綜合征的應(yīng)用。另外，U.S.專利6，136，083公開了用于治療抑郁的雙重NE和5-HT重攝取抑制劑。還認識到此中沒有特別提及的以不同比例抑制NE、DA和5-HT重攝取的化合物也是有利的。
[0011]用聯(lián)合治療或“三重抑制劑”，通過抑制所有三種一元胺的重攝取來治療疾病，也可以具有臨床益處。PCT國際公開W003/101453和W097/30997公開了對所有三種一元胺轉(zhuǎn)運蛋白都具有活性的一類化合物。在抗抑郁治療中包含多巴胺提高組分的基本原理，包括觀察到的多巴胺能功能的不足，多巴胺激動劑與傳統(tǒng)抗抑郁劑聯(lián)合治療的成功，以及由于長期抗抑郁劑給藥而在多巴胺受體中提高的敏感性(Skolnick等人，Life Sciences73:3175-3179 (2003))。因此，與對NET和SERT的選擇性勝過DAT的其它混合抑制劑相比，除了 NE和5-HT重攝取以外，對DA重攝取的抑制活性預(yù)計更為迅速地發(fā)揮抗抑郁作用。另外，PCT國際公開W003/049736公開了一系列4-取代的哌啶，每一所述哌啶顯示了對DA、NE和
5-HT轉(zhuǎn)運蛋白的類似活性。雙環(huán)[2.2.1]庚燒(Axford等人，Bioorg Med Chem Lettl3:3277-3280(2003))和氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷(Skolnick 等，Eur J Pharm,461:99-104(2003))也被描述為三種一元胺轉(zhuǎn)運蛋白的三重抑制劑。
[0012]U.S.專利3，947，456公開了被認為具有抗抑郁劑效用的四氫異喹啉。U.S.專利3，666，763描述了苯基四氫異喹啉衍生物作為抗抑郁劑和抗低血壓藥物的應(yīng)用。加拿大專利申請2，015，114公開了苯基四氫異喹啉衍生物作為抗抑郁劑的應(yīng)用；該專利申請中所描述的化合物對去甲腎上腺素、血清素和多巴胺攝取顯然是非選擇性的。英國專利申請2，271，566公開了苯基四氫異喹啉衍生物作為抗HIV藥劑的應(yīng)用。PCT國際公開W098/40358公開了可用于治療葡萄糖代謝途徑的病癥的苯基四氫異喹啉衍生物。PCT國際公開W097/36876公開了苯基四氫異喹啉衍生物作為抗腫瘤藥劑的應(yīng)用。PCT國際公開W097/23458還描述了可用于與神經(jīng)元損失有關(guān)的病癥的作為NMDA受體配體的4-苯基-取代的四氧異喧琳。Mondeshka 等人，Il Farmaco49:475-481(1994)也描述了苯基取代的四氫異喹啉。
[0013]U.S.專利6，579，885公開了 7_芳基-取代的四氫異喹啉用于治療與下降的血清素、去甲腎上腺素或多巴胺的可用性有關(guān)的疾病的應(yīng)用。Tupper等人，JHeterocyclicChem33:1123-1129(1996)描述了作為可能的多巴胺D1和D2拮抗劑的在4位上被2-或3-噻吩基取代的四氫異喹啉的合成。Prat等人，J Heterocyclic Chem37:767-771 (2000)描述了用作潛在的血清素類似物的N-甲基-4-吡啶基-1，2，3，4-四氫異喹啉以及2-吡啶基和3-吡啶基類似物的合成，但是沒有報道活性。Chandrasekhar等人，Tetrahedron Lett43:1885-1888 (2002)描述了反式 _4_ 苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-2-芐基-3-甲基-1，2，3,4-四氫異喹啉的合成；但是既沒有報道用途也沒有報道活性。Lopez 等人，Tetrahedron50:9097-9106(1994)描述了 2-(1，2，3，4-四氫異喹啉-4-基)_喹啉-3-醇的合成；然而既沒有報道用途也沒有報道活性。Uno等人，JHeterocyclicChem38:341-346 (1991)描述了 1-乙基-1，-五氣乙基-1,2,3,4-四氫-[4,4' ] 二(異喹啉)的合成；然而既沒有報道用途也沒有報道活性。[0014]諾米芬辛(Nomifensine)?,其為4-苯基-取代的四氫異喹啉衍生物，已知抑制
多巴胺和其它兒茶酚胺的神經(jīng)元攝取，并且顯示出對ADHD的臨床功效。然而，長期給藥諾米芬辛在少量患者中導致致命的免疫性溶血性貧血,致使廠商中止了這種藥物的銷售。因此，仍然需要開發(fā)出治療ADHD而不具有與諾米芬辛 或目前處方的精神興奮藥相關(guān)的嚴重副作用的新化合物。
[0015]本發(fā)明的目標在于達到這些目的。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0016]發(fā)明概述
[0017]本發(fā)明化合物由式(I)化學結(jié)構(gòu)式表不:
[0018]
【權(quán)利要求】
1.式⑴化合物:
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R2是H。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中R3是H。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中R4選自:3，5—二甲基一異噁唑一4 一基、嘧啶一 4 一基、嘧啶一 2 —基、嘧啶一 5 —基、吡嗪一 2 —基、3 —甲基一吡嗪一 2 —基、5 —甲基一吡嗪一，2 —基、6 —甲基一吡嗪一 2 —基、3 —甲氧基一吡嗪一 2 —基、5 —甲氧基一吡嗪一 2 —基、，6 —甲氧基一吡嗪一 2 —基、6 —乙基一吡嗪一 2 —基、噠嗪一 3 —基、5 —甲基噠嗪一 3 —基、6 —甲基咕嗪一 3 —基、6 —二甲基氨基一咕嗪一 3 —基、6 —甲基氨基一咕嗪一 3 —基、，6 一氨基一噠嗪一 3 —基、6 —氰基一噠嗪一 3 —基、和噠嗪一 4 一基；和 X是萘一I —基、4 —甲基一萘一I —基、萘一2 —基、I —氟一萘一2 —基、I ―氯一萘一2 —基、I —甲氧基一萘一2 —基、I —甲基一萘一2 —基、3 —氟一萘一2 —基、3 —氯一萘一2 —基、3 —甲氧基一萘一2 —基、3 —氰基一萘一2 —基、4 —氟一萘一2 —基、，4—氯一萘一2—基、4 —甲基一萘一I —基、5—氟一萘一2—基、5—氯一萘一2—基、5 —氰基一萘一2 —基、5 —甲基一萘一2 —基、6 —甲氧基一萘一2 —基、6 —氯一萘一2 —基、，6 一氟一萘一 2 一基、6 —氰基一萘一 2 一基、7 —甲氧基一萘一 2 一基、7 —氯一萘一 2 一基、7 —氟一萘一2 —基、7 —氰基一萘一2 —基、8 —甲氧基一萘一2 —基、8 —氯一萘一2—基、8 —氟一萘一2 —基、8 —氰基一萘一2 —基、或5，6, 7, 8 —四氫一萘一2 —基。
5.權(quán)利要求4的化合物，其中R4選自嘧啶一4 一基、嘧啶一 2 —基、嘧啶一 5 —基、批嚷一 2 —基、3 —甲基一吡嚷一 2 —基、5 —甲基一吡嚷一 2 —基、6 —甲基一吡嚷一 2 —基、3—甲氧基一吡嗪一 2 —基、5 —甲氧基一吡嗪一 2 —基、6 —甲氧基一吡嗪一 2 —基、6 —乙基一吡嗪一 2 —基、咕嗪一 3 —基、6 —甲基咕嗪一 3 —基、6 —二甲基氨基一咕嗪一 3 —基、6 —甲基氨基一噠嗪一 3 —基、6 —氨基一噠嗪一 3 —基、6 —氰基一噠嗪一 3 —基和噠嗪一4 —基。
6.權(quán)利要求5的化合物，其中R4是6—氨基一噠嗪一 3 —基。
7.權(quán)利要求1的化合物，其中X是萘一2—基。
8.權(quán)利要求1的化合物，其中標示*的碳原子是S構(gòu)型。
9.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物是(+)立體異構(gòu)體。
10.式⑴的化合物:
11.權(quán)利要求10的化合物，其中R4是6—氨基一噠嗪一 3 —基。
12.權(quán)利要求10的化合物，其中X是萘一2 —基。
13.權(quán)利要求10的化合物，其中標示*的碳原子是S構(gòu)型。
14.權(quán)利要求10的化合物，其中所述化合物是(+)立體異構(gòu)體。
15.式⑴化合物:
16.權(quán)利要求15的化合物，其中標示*的碳原子是S構(gòu)型。
17.權(quán)利要求15的化合物，其中所述化合物是(+)立體異構(gòu)體。
【文檔編號】C07D401/04GK103880827SQ201410074721
【公開日】2014年6月25日 申請日期:2005年7月15日 優(yōu)先權(quán)日:2004年7月15日
【發(fā)明者】B.F.莫利諾, S.劉, B.A.伯科維茨, P.R.古佐, J.P.貝克, M.科亨 申請人:阿爾巴尼分子研究公司, 布里斯托爾-邁爾斯斯奎布公司