川芎嗪茋類(lèi)衍生物及其制備方法與應(yīng)用的制作方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了新的川芎嗪茋類(lèi)衍生物,具有如下結(jié)構(gòu)通式:,其中R為H或CH3、Ar為:二茂鐵基,以及R為H、Ar為:2,4-二氯苯基、2-溴苯基、3,4-亞甲二氧基苯基、2-氯-6-氟苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、2-萘基、4-三氟甲基苯基、苯乙基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基。本發(fā)明還公開(kāi)了包括上述新的川芎嗪茋類(lèi)衍生物在內(nèi)的川芎嗪茋類(lèi)衍生物的一種新制備方法。利用川芎嗪和芳香醛(酮)在丁基鋰作用下進(jìn)行羥醛縮合,粗產(chǎn)物不經(jīng)分離,加入醋酸-醋酐經(jīng)加熱消除,高效、快速、簡(jiǎn)便地一釜合成了系列川芎嗪茋類(lèi)衍生物,產(chǎn)率為72%~94%。本發(fā)明還提供新的川芎嗪茋類(lèi)衍生物在制備治療心血管疾病的藥物上的應(yīng)用。
【專(zhuān)利說(shuō)明】川芎嗪芪類(lèi)衍生物及其制備方法與應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及川芎嗪,具體涉及川芎嗪芪類(lèi)衍生物及其制備方法與應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002]心血管疾病,如缺血性心臟病和中風(fēng)是世界上致死率最高的疾病。根據(jù)世界衛(wèi)生組織2004年公布的數(shù)據(jù),心血管疾病的致死率女性為32%、男性為27% ;世衛(wèi)組織2007年公布的數(shù)據(jù)顯示,心血管疾病的致死率在總死亡人口中達(dá)到30%,遠(yuǎn)超過(guò)瘧疾、艾滋病和結(jié)核病的致死率。目前臨床上治療心腦血管疾病的藥物眾多,但普遍存在選擇性差、毒副作用較大等缺點(diǎn)。因此,研究開(kāi)發(fā)高效、低毒的心腦血管疾病治療藥物仍是藥物研究的重點(diǎn)之一。[0003]川彎是傘形科篙木屬植物川彎{Ligusticum chuanxiong Hort)的干燥根莖,味辛,性溫,歸肝、膽、心包經(jīng)。具有活血行氣,消散淤血,祛風(fēng)止痛的功能,被譽(yù)為血中之氣藥。川芎嗪(Ligustrazine,Lig)是從川芎根莖中提取的有效成分,是吡嗪類(lèi)生物堿,學(xué)名為2,3,5,6-四甲基吡嗪(tetramethylpyrazine, TMP),分子式為C8H12N2,相對(duì)分子質(zhì)量是136.20。它是無(wú)色針狀結(jié)晶,熔點(diǎn)80-82 V (顯微測(cè)定),沸點(diǎn)190°C。具有特殊異臭,有吸濕性,易升華,易溶于熱水、石油醚,溶于氯仿、稀鹽酸,微溶于乙醚,不溶于冷水。
[0004]現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究認(rèn)為川芎嗪具有抗血小板聚集、擴(kuò)張血管和抑制動(dòng)脈血栓的形成、改善微循環(huán)和腦血流等多種功效(常立功,岳屹立等,中國(guó)醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),1992,21 (2):117-119;吳國(guó)新,吳錦昌等,中國(guó)藥理學(xué)報(bào),1992,13(4): 330),臨床上用于治療心腦血管等疾病,如用于治療急性閉塞性腦血管疾患如腦血栓、腦動(dòng)脈栓塞、冠心病和心絞痛等并取得較好的療效(北京制藥工業(yè)研究所,中華醫(yī)學(xué)雜志,1977,58: 467 ;中醫(yī)研究院西苑醫(yī)院內(nèi)科心血管病研究組,北京醫(yī)藥工業(yè),1975,(4):39)。川芎嗪在體內(nèi)代謝的主要途徑是氧化反應(yīng),先被氧化成2-羥甲基-3,5,6-三甲基吡嗪,然后進(jìn)一步被氧化成3,5,6-三甲基吡嗪-2-甲酸(陳欣,董善年,藥學(xué)學(xué)報(bào),1996,31(8):617)。由于川芎嗪在體內(nèi)代謝快、半衰期短(蔡偉,董善年等,藥學(xué)學(xué)報(bào),1989,24(12): 881 ),為保持有效的藥物治療濃度,臨床上須頻繁給藥,故易致積蓄中毒,使其應(yīng)用受到一定的限制。因此,以川芎嗪為先導(dǎo)化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾改造,改善其藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)、降低其毒性,研究開(kāi)發(fā)新型高效低毒川芎嗪類(lèi)心腦血管疾病治療藥物具有重要的意義。
[0005]山東大學(xué)劉新泳課題組設(shè)計(jì)合成了多種川芎嗪類(lèi)衍生物,其中一些化合物作為潛在的抗心血管疾病的藥物,已進(jìn)入臨床研究階段。2003年,該課題組從川芎嗪出發(fā),經(jīng)過(guò)四步反應(yīng)合成了 21個(gè)川芎醇酯類(lèi)衍生物,并且討論了其構(gòu)效關(guān)系,發(fā)現(xiàn)大部分該類(lèi)化合物對(duì)損傷的血管內(nèi)皮細(xì)胞有較好的保護(hù)作用(X.Y.Liu, R.Zhang, ff.F.Xu, C.ff.Li, Q.Q.Zhao and X.P.Wang, Bioorg.Med.Chem.Lett., 2003, 13, 2123;山東大學(xué)劉新泳等,川芎醇酯類(lèi)衍生物及其制備方法和含有川芎醇酯類(lèi)衍生物的藥物組合物與應(yīng)用,中國(guó)發(fā)明專(zhuān)利,CN 02135989.X,2005-01-12)。
[0006]劉新泳課題組從川芎嗪出發(fā),分別于2005年、2009年,經(jīng)過(guò)五、六步反應(yīng)設(shè)計(jì)合成了 20個(gè)川芎嗪烴基哌嗪類(lèi)衍生物、33個(gè)川芎嗪?;哙侯?lèi)衍生物,并測(cè)試了這些化合物對(duì)損傷的人體靜脈內(nèi)皮細(xì)胞ECV-304的保護(hù)作用和抗血小板凝聚活性。與川芎嗪相比,大多數(shù)JI丨芎嗪烴基哌嗪類(lèi)衍生物和一些)11芎嗪?;哙侯?lèi)衍生物對(duì)人體靜脈內(nèi)皮細(xì)胞ECV-304有更低的EC5tl值,一些川芎嗪烴(酰)基哌嗪類(lèi)衍生物具有更好的抗血小板凝聚活性(山東大學(xué)劉新泳等,川芎嗪烴基哌嗪類(lèi)衍生物、制備方法和藥物組合與應(yīng)用,中國(guó)發(fā)明專(zhuān)利,ZL 200510045307.4,2007-07-18 ;X.C.Cheng, X.Y.Liu, ff.F.Xu, X.L.Guo andY.0u, Bioorg.Med.Chem., 2007,15,3315 ;X.C.Cheng, X.Y.Liu, ff.F.Xu, X.L.Guo, N.Zhang and Y.N.Song, Bioorg.Med.Chem., 2009, 17, 3018)。
[0007]2007年,劉新泳課題組從川芎嗪出發(fā),經(jīng)三步反應(yīng)得到2-羥甲基-3,5,6_三甲基吡嗪,接著與亞硫酰氯反應(yīng)得2-氯甲基-3,5,6-三甲基吡嗪4,化合物4與亞磷酸三乙酯反應(yīng)后用氫化鈉處理制得Wittig-Horner試劑,再與芳醛縮合,總共經(jīng)過(guò)7步反應(yīng),制得了 28個(gè)川芎嗪芪類(lèi)衍生物,產(chǎn)率6.4%~32%。
【權(quán)利要求】
1.川芎嗪芪類(lèi)衍生物,具有如下結(jié)構(gòu)通式:
2.權(quán)利要求1所述的川芎嗪芪類(lèi)衍生物及下表中的川芎嗪芪類(lèi)衍生物的制備方法,其特征在于,包括如下步驟: A)在惰性氣體保護(hù)下,依次加入川芎嗪和四氫呋喃,溶解; B)在-10~-40°C和攪拌下先后加入丁基鋰溶液和芳香醛或芳香酮的四氫呋喃溶液,然后在室溫下繼續(xù)攪拌反應(yīng)0.5^2小時(shí);之后 C)向反應(yīng)混合物中加入醋酸-醋酐溶液,加熱反應(yīng)1~4小時(shí); D)加入水,攪拌,靜置分層; E)分出有機(jī)層,水相層用乙酸乙酯萃??; F)合并E)的有機(jī)層與乙酸乙酯萃取液,依次用飽和碳酸氫鈉溶液、飽和食鹽水洗滌,無(wú)水硫酸鈉干燥; G)將步驟F)所得物減壓除去溶劑,用硅膠層析提純或用乙酸乙酯重結(jié)晶,即得到目標(biāo)產(chǎn)物;_ _
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法,其特征在于,步驟Α)所用的惰性氣體為氮?dú)饣蛘邭鍤?川芎嗪和四氫呋喃的比為:80^100: lmg/mL.
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法,其特征在于,在步驟B)加入丁基鋰溶液時(shí)混合物的溫度為-25~-40 °C ;所述丁基鋰溶液為丁基鋰的己烷溶液;所述繼續(xù)攪拌反應(yīng)時(shí)間為I小時(shí)。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法,其特征在于,在步驟C),醋酸-醋酐溶液的體積比為醋酸:醋酐=1.5:1~1:1,醋酸-醋酐溶液的加入量與步驟A)加入的四氫呋喃的量相同;加熱反應(yīng)的溫度為90~140 °C。
6.根據(jù)權(quán)利要求2或5所述的制備方法,其特征在于,在步驟C),加熱反應(yīng)的溫度為110-130 ℃。
7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法,其特征在于,在步驟G),所述硅膠層析為硅膠柱層析。
8.根據(jù)權(quán)利要求 2所述的制備方法,其特征在于,四氫呋喃為無(wú)水四氫呋喃。
9.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法,其特征在于,川芎嗪、丁基鋰、芳香醛或芳香酮三者的物質(zhì)的量的比為:川 芎嗪:丁基鋰:芳香醛或芳香酮=1:1:1~1.2:1.2:1。
10.權(quán)利要求1的川芎嗪芪類(lèi)衍生物在制備治療血管疾病的藥物上的應(yīng)用。
【文檔編號(hào)】C07D405/06GK103864768SQ201410075473
【公開(kāi)日】2014年6月18日 申請(qǐng)日期:2014年3月4日 優(yōu)先權(quán)日:2014年3月4日
【發(fā)明者】蘇桂發(fā), 焦艷曉, 潘成學(xué), 韋羅山, 孔石林, 黃婉云 申請(qǐng)人:廣西師范大學(xué)