制造2-[（3,5-二氟-3’-甲氧基-1，1’-聯(lián)苯-4-基）氨基]煙酸的方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及制造2-[（3,5-二氟-3’-甲氧基-1，1’-聯(lián)苯-4-基）氨基]煙酸的方法，其包括以下步驟：a)提供3,5-二氟-3’-甲氧基聯(lián)苯-4-胺；b)制備并分離3,5-二氟-3’-甲氧基聯(lián)苯-4-胺的銨鹽；和c)使在b）中獲得的3,5-二氟-3’-甲氧基聯(lián)苯-4-胺進(jìn)一步反應(yīng)以獲得2-[（3,5-二氟-3’-甲氧基-1，1’-聯(lián)苯-4-基）氨基]煙酸。
【專利說明】制造2- [ (3, 5- 二氟-3’ -甲氧基-1，1’_聯(lián)苯-4-基)氨基]煙酸的方法
[0001]本申請(qǐng)是申請(qǐng)日為2010年10月14日、申請(qǐng)?zhí)枮?01080046816.8、發(fā)明名稱為“制
造2-[ (3，5- 二氟-3’ -甲氧基-1，I’ -聯(lián)苯-4-基)氨基]煙酸的方法”的發(fā)明專利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0002]本發(fā)明涉及用于制造2_[ (3，5_ 二氟_3’-甲氧基-1, I’-聯(lián)苯_4_基)氨基]煙酸的方法。
【背景技術(shù)】
[0003]國際專利申請(qǐng)W02008/077639A1已經(jīng)描述了具有式(I)的結(jié)構(gòu)的化合物及其制造方法。
[0004]
【權(quán)利要求】
1.一種用于制造2-[ (3，5-二氟-3’ -甲氧基-1，I’ -聯(lián)苯-4-基)氨基]煙酸的方法，包括以下步驟: i)在Pd/C催化劑存在下，使4-溴-2，6- 二氟苯胺與3-甲氧基苯硼酸反應(yīng)以獲得3，5- 二氟-3 ’ -甲氧基聯(lián)苯-4-胺,和 ii)使在步驟i)中獲得的3，5-二氟-3’ -甲氧基聯(lián)苯-4-胺進(jìn)一步反應(yīng)以獲得2_[ (3, 5- 二氟-3’ -甲氧基-1, I’ -聯(lián)苯-4-基)氨基]煙酸。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，步驟ii)包括以下的步驟b)和c): b)制備并分尚3,5- 二氟-3’ -甲氧基聯(lián)苯-4-胺的銨鹽，和 c)使在b)中獲得的3，5-二氟-3’-甲氧基聯(lián)苯-4-胺的銨鹽進(jìn)一步反應(yīng)以獲得2_[ (3, 5- 二氟-3’ -甲氧基-1,1’ -聯(lián)苯-4-基)氨基]煙酸。
3.如權(quán)利要求2所述的方法，其中，步驟c)包括步驟Cl)或步驟c2)，步驟Cl)為使由在步驟b)中獲得的3，5- 二氟_3’ -甲氧基聯(lián)苯-4-胺的銨鹽與2-氯煙酸反應(yīng)，步驟c2)為使在步驟b)中獲得的3，5- 二氟-3’-甲氧基聯(lián)苯-4-胺的銨鹽水解以獲得3，5- 二氟-3’ -甲氧基聯(lián)苯-4-胺并使如此獲得的3，5- 二氟_3’ -甲氧基聯(lián)苯-4-胺與2-氯煙酸反應(yīng)。
4.如權(quán)利要求2或3所述的方法，其中，步驟b)中的所述銨鹽是通過將無機(jī)酸或有機(jī)酸與3，5- 二氟-3’ -甲氧基聯(lián)苯-4-胺在溶劑中的溶液或懸浮液混合而形成的，所述溶劑選自由C5-C8的烷、C1-C8的鹵代烷、醇、酯、醚、水及其混合物組成的組。
5.如權(quán)利要求4所述的方法，其中， -所述無機(jī)酸選自由氫溴酸、鹽酸、氫氟酸、硝酸、磷酸、硫酸及其混合物組成的組；和/或 -所述有機(jī)酸選自由環(huán)己烷磺胺酸、1，2-乙二磺酸、甲基磺酸、萘-1，5-二磺酸、萘-2-磺酸、硫氰酸、甲酸、乙酸、對(duì)甲苯磺酸、4-氯苯磺酸、4-溴苯磺酸及其混合物組成的組；和/或 -所述溶劑選自由戊烷、正己烷、正庚烷、正辛烷、氯甲烷、二氯甲烷、四氯甲烷、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、仲丁醇、叔丁醇、正戊醇、叔戊醇(特戊醇)、乙二醇、丙二醇、二丙二醇、丙三醇、二乙二醇單乙醚、醋酸正丙酯、醋酸異丙酯、丁基乙二醇乙酸酯、水及其混合物組成的組，優(yōu)選地，所述溶劑選自由正己烷、二氯甲烷、乙二醇、丙二醇、醋酸正丙酯、醋酸異丙酯、水及其混合物組成的組。
6.如權(quán)利要求4所述的方法，其中，步驟b)中的所述溶劑的體積與源自步驟i)的4-溴-2，6-二氟苯胺的質(zhì)量的比率在2:1到50:1的范圍中、優(yōu)選地在5:1到25:1的范圍中。
7.如權(quán)利要求3所述的方法，其中步驟Cl)或c2)是在一種溶劑或多種溶劑的混合物中進(jìn)行的。
8.如權(quán)利要求7所述的方法，其中，所述溶劑選自由乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、仲丁醇、叔丁醇、正戊醇、叔戊醇(特戊醇)、乙二醇、丙二醇、二丙二醇、丙三醇、二乙二醇單乙醚、四氫呋喃、1，4- 二惡烷、I，2- 二惡烷、I，3- 二惡烷及其混合物組成的組。
9.如權(quán)利要求3所述的方法，其中，在步驟Cl)或c2)中，將在權(quán)利要求4或5中所定義的無機(jī)酸或者在權(quán)利要求4或5中所定義的有機(jī)酸加入到反應(yīng)混合物中。
10.如權(quán)利要求9所述的方法，其中以水溶液形式加入酸；和/或所述溶劑與酸的體積比率的范圍從1:5到1:15，優(yōu)選地從1:2到1:10。
11.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，步驟ii)包括以下的步驟b)和Cl): b)通過將酸與3，5- 二氟-3’-甲氧基聯(lián)苯-4-胺在溶劑中的溶液或懸浮液混合，來形成并分離步驟a)中獲得的3，5-二氟-3’ -甲氧基聯(lián)苯-4-胺的銨鹽，所述酸選自由鹽酸、硝酸、磷酸、硫酸、對(duì)甲苯磺酸及其混合物組成的組，所述溶劑選自由正己烷、二氯甲烷、乙二醇、丙二醇、醋酸正丙酯、醋酸異丙酯及其混合物組成的組，和， cl)使源自步驟b)的3，5- 二氟-3’ -甲氧基聯(lián)苯-4-胺的銨鹽與2-氯煙酸反應(yīng)。
【文檔編號(hào)】C07D213/803GK103936668SQ201410085756
【公開日】2014年7月23日 申請(qǐng)日期:2010年10月14日 優(yōu)先權(quán)日:2009年10月16日
【發(fā)明者】M·C·博伊克斯貝爾納迪尼 申請(qǐng)人:阿爾米雷爾有限公司