（3aS,6aR）-1,3-二芐基-四氫-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-（1H）-二酮的簡便制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種（3aS,6aR）-1,3-二芐基-四氫-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-（1H）-二酮的簡便制備方法。該方法包括：以L-半胱氨酸甲/乙酯鹽酸鹽為初始原料經(jīng)N-芐基保護(hù)、酯基還原、巰基保護(hù)得（R）-2-芐基氨基-3-乙酰巰基丙醇，再利用三氧化硫-吡啶氧化制成醛，所得產(chǎn)物和芐胺、氰化鈉反應(yīng)制得（2R、2S），（3R）-二芐基氨基-4-乙酰巰基正丁腈，再經(jīng)酰胺化及脫保護(hù)成環(huán)制備（3aS,6aR）,(3aR,6aR)-1,3-二芐基-四氫-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-（1H）-二酮，最后熱重排得目標(biāo)產(chǎn)物。本發(fā)明方法原料價廉易得，反應(yīng)條件易于操作，且反應(yīng)選擇性高、成本低，適于工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】(3aS, 6aR) -1, 3- 二韋基-四氧-4H-嚷吩并[3, 4-d]味唑-2, 4- (1H)-二酮的簡便制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種D-生物素中間體(3aS，6aR) -1, 3_ 二芐基-四氫_4H_噻吩并[3，4-d]咪唑-2，4- (IH) - 二酮的簡便制備方法，屬于維生素【技術(shù)領(lǐng)域】。
【背景技術(shù)】
[0002](3aS, 6aR)-l, 3_ 二芐基-四氫 _4H_ 噻吩并[3，4-d]咪唑 _2，4_( IH)- 二酮(I )是合成D-生物素(D-Biotin，又名維生素H)的關(guān)鍵中間體，結(jié)構(gòu)式如下:
[0003]
【權(quán)利要求】
1.一種(3aS, 6aR) -1, 3_ 二芐基-四氫-4H-噻吩并[3，4_d]咪唑-2，4- (IH) - 二酮(I )制備方法，以L-半胱氨酸甲酯/乙酯鹽酸鹽作為初始原料，步驟如下: (1)L-半胱氨酸甲酯/乙酯鹽酸鹽(II)于溶劑中，在酸中和劑存在下與鹵化芐進(jìn)行N-芐基化反應(yīng)，然后直接加入還原劑硼氫化鈉或硼氫化鉀進(jìn)行還原反應(yīng)，將酯基還原為羥甲基；再加入酰氯反應(yīng)進(jìn)行巰基保護(hù)，得到(R) -2-芐基氨基-3-?；鶐€基丙醇(III)； 所述合適的溶劑為四氫呋喃、甲醇、乙醇、異丙醇或碳四醇， 所述酸中和劑選自無機(jī)堿、三乙胺、吡啶之一或組合； 所述鹵化芐為氯芐或溴芐，其中優(yōu)選氯芐； 所述L-半胱氨酸甲酯/乙酯鹽酸鹽與鹵化芐的摩爾比為1: 1.0-1.5，N-芐基化反應(yīng)溫度為5-55°C，反應(yīng)時間為1-10小時; 所述L-半胱氨酸甲酯/乙酯鹽酸鹽與還原劑的摩爾比為1:0.7-0.9，還原反應(yīng)溫度為10-55 °C，反應(yīng)時間為1-10小時; 所述L-半胱氨酸甲酯/乙酯鹽酸鹽與酰氯的摩爾比為1: 1.05-1.2，巰基保護(hù)反應(yīng)溫度為0-5°C，反應(yīng)時間1-10小時； (2)將得到的(R)-2-芐基氨基-3-乙酰巰基丙醇(III)溶于溶劑中，加入氧化劑三氧化硫-吡啶進(jìn)行氧化反應(yīng)，所述氧化劑與(R)-2-芐基氨基-3-乙酰巰基丙醇(III)的摩爾比為1.0-1.5:1，氧化反應(yīng)溫度為O~30°C，反應(yīng)時間為4-8小時；制得(R)_2_芐基氨基-3-乙酰巰基丙醛(IV)； 將得到的(R)-2-芐基氨基-3-乙酰巰基丙醛(IV)與氰化鈉、芐胺于15-40°c反應(yīng)3-6小時，制得(2R、2S)，(3R)-二芐基氨基-4-乙酰巰基正丁腈(V);所述氰化鈉與(R)-2-芐基氨基-3-乙酰巰基丙醇(III)的摩爾比為1.05-1.2:1，所述芐胺和(R)-2-芐基氨基-3-乙酰巰基丙醇(III)的摩爾比為1:2.0-4.0 ； (3)得到的(2R、2S)，(3R)-二芐基氨基-4-乙酰巰基正丁腈(V)，先與固體光氣或雙光氣反應(yīng)進(jìn)行酰胺化，再于鹽酸或稀硫酸中回流攪拌反應(yīng)脫乙?；蛢?nèi)酯化成環(huán)，制得(3aS, 6aR)，(3aR, 6aR)_l, 3_ 二芐基-四氫 _4H_ 噻吩并[3，4_d]咪唑-2，4- (IH) - 二酮(VI);或者， 將(2R、2S)，(3R)-二芐基氨基-4-乙酰巰基正丁腈(V)先于鹽酸、硫酸或磷酸中回流攪拌反應(yīng)脫乙?；蛢?nèi)酯化成環(huán)，再與固體光氣或雙光氣反應(yīng)進(jìn)行酰胺化，制得(3aS, 6aR)，(3aR, 6aR)_l, 3_ 二芐基-四氫 _4H_ 噻吩并[3，4_d]咪唑-2，4- (IH) - 二酮(VI)； (4)將得到的(3aS，6aR)，(3aR，6aR)-l，3-二芐基-四氫-4H-噻吩并[3，4_d]咪唑-2，4-( IH)- 二酮(VI)粗品于非質(zhì)子極性溶劑中加熱重排反應(yīng)，得到(3aS, 6aR)-l, 3- 二芐基-四氫-4H-噻吩并[3，4-d]咪唑-2，4- (1H) - 二酮(I ); 所述非質(zhì)子極性溶劑為N，N-甲基甲酰胺或N，N- 二甲基乙酰胺或二甲亞砜，反應(yīng)溫度為100°C至溶劑回流溫度。
2.如權(quán)利要求所述的制備方法，其特征在于步驟(1)中，所述酸中和劑選自碳酸鉀、碳酸鈉或氫氧化鈣，所述酸中和劑用量與L-半胱氨酸酯的摩爾比為(0.50-0.75):1 ;或者， 所述酸中和劑選自碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、三乙胺或吡啶，用量和L-半胱氨酸酯的摩爾比為(1.0-1.5):1。
3.如權(quán)利要求1或2所述的制備方法，其特征在于步驟(1)中，L-半胱氨酸甲酯/乙酯鹽酸鹽與鹵化芐的N-芐基化反應(yīng)中選用碳酸鈉為酸中和劑；在加入酰氯反應(yīng)進(jìn)行巰基保護(hù)時選用三乙胺為酸中和劑。
4.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟(1)中，所述的酰氯為乙酰氯或丙酰5? O
5.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟(1)中，加入酰氯反應(yīng)的條件為:先冷卻至-10°c，加入三乙胺，于0-50C之間滴加酰氯，滴畢，0-50C攪拌反應(yīng)3-5小時，過濾；洗滌濾餅，合并濾液，脫溶劑，得到(R) -2-芐基氨基-3-乙酰巰基丙醇(III)粗品。
6.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟(2)中，氧化反應(yīng)的條件為:(R)-2-芐基氨基-3-乙酰巰基丙醇(III)溶于溶劑中，先冷卻至(TC，分批加入三氧化硫-吡啶，加畢，先(TC反應(yīng)2-2.5小時，自然升至18-25°C反應(yīng)2-2.5小時，然后保持0_10°C之間滴加三乙胺，滴畢，18-25°C反應(yīng)2-2.5小時。
7.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟(2)中，所述(R)-2-芐基氨基-3-乙酰巰基丙醛(IV)與氰化鈉、芐胺的反應(yīng)分步進(jìn)行:先在20-25°C之間滴加30被％氰化鈉水溶液，攪拌反應(yīng)1-2小時，然后于20-25°C下滴加芐胺，滴畢，30-35°C攪拌反應(yīng)2_4小時；分層、萃取、合并洗滌有機(jī)相得到(2R、2S)，(3R)-二芐基氨基-4-乙酰巰基正丁腈(V)。
8.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟(3)中，所述酰胺化反應(yīng)以及脫乙?；蛢?nèi)酯化成環(huán)反應(yīng)條件如下: a.以二氯乙烷為溶劑，將(2R、2S)，(3R)_二芐基氨基-4-乙酰巰基正丁腈(V)于冰水浴、pH為10-12條件下，與固體光氣或雙光氣反應(yīng)先進(jìn)行酰胺化，再于濃度為25-32wt%的鹽酸或20-30wt%的稀硫酸中80-84°C回流攪拌反應(yīng)3_8小時，進(jìn)行脫乙?；蛢?nèi)酯化成環(huán)，制得(3aS, 6aR)，(3aR, 6aR)_l, 3_ 二芐基-四氫 _4H_ 噻吩并[3，4-d]咪唑-2，4- (IH) - 二酮(VI)； 或者， b.將(2R、2S)，(3R)_二芐基氨基-4-乙酰巰基正丁腈(V)溶于二氯乙烷溶劑中，于濃度為25-32wt%的鹽酸或20-30wt%的稀硫酸中80_84°C回流攪拌反應(yīng)3_8小時，進(jìn)行脫乙?；蛢?nèi)酯化成環(huán)，再和固體光氣或雙光氣于冰水浴、PH為10-12條件下，進(jìn)行酰胺化反應(yīng)，制得(3aS，6aR), (3aR, 6aR)_l，3_ 二芐基-四氫 _4H_ 噻吩并[3，4-d]咪唑-2，4- (IH)- 二酮(VI)。
9.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟(4)中，所述重排反應(yīng)條件如下:用隊(duì)^二甲基甲酰胺或二甲亞砜溶解得到的(3&1?，6&10，(3aS，6aR)-l，3-二芐基-四氫-4H-噻吩并[3，4-d]咪唑-2，4- (IH)- 二酮(VI)粗品，120_125°C攪拌反應(yīng)2-4小時，重排得到(3aS，6aR)-l，3-二芐基-四氫-4H-噻吩并[3, 4-d]咪唑-2，4- (IH)-二酮(I )。
10.如權(quán)利要求9所述的制備方法，其特征在于所得產(chǎn)物后處理方法為:減壓回收溶劑，加入乙酸乙酯溶劑、活性炭，加熱溶解脫色，趁熱過濾，濾液冷卻結(jié)晶，再過濾得到白色結(jié)晶性粉末。
【文檔編號】C07D495/04GK103936759SQ201410088233
【公開日】2014年7月23日 申請日期:2014年3月11日 優(yōu)先權(quán)日:2014年3月11日
【發(fā)明者】戚聿新, 陳軍, 鞠立柱, 李新發(fā) 申請人:新發(fā)藥業(yè)有限公司