N-(2,6-二氧代-3-哌啶基)鄰苯二甲酰亞胺類化合物制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種反應周期短，操作簡單，原料易得，生產(chǎn)成本低，產(chǎn)品質(zhì)量好且適合工業(yè)化大生產(chǎn)的方法制備如式(I)所示化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、多晶型物或立體異構(gòu)體的方法，其中R基團為氫、鹵素、芐基、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基或(C2-C8)炔基。
【專利說明】N-(2, 6- 二氧代-3-哌啶基)鄰苯二甲酰亞胺類化合物制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于醫(yī)藥生產(chǎn)【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及未取代和取代的N-(2，6- 二氧代-3-哌啶基)鄰苯二甲酰亞胺類化合物的制備方法，尤其是泊馬度胺的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]3-氨基-N_(2，6- 二氧代-3-哌啶基)鄰苯二甲亞胺，即泊馬度胺(pomalidomide),是美國賽爾基因制藥公司(Celgene Crop)開發(fā)的一種口服免疫調(diào)節(jié)劑，商品名Pomalyst。該藥于2013年2月8日由美國食品藥品管理局(FDA)批準該藥用于治
療復發(fā)性及難治性多發(fā)性骨髓瘤，臨床使用其外消旋混合物，結(jié)構(gòu)式如下式所示:
[0003]
【權(quán)利要求】
1.一種制備如式(I)所示化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、多晶型物或立體異構(gòu)體的方法，
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述方法，其特征在于:所述R為H。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述方法，其特征在于:所述步驟A的反應過程中添加脫水劑，所述的脫水劑為分子篩、無水醋酸鈉或分子篩和無水醋酸鈉的組合。`
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述方法，其特征在于:所述步驟A的有機溶劑選自乙酸、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、乙醇、異丙醇中的一種或幾種。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述方法，其特征在于:所述的溶劑為乙酸。
6.根據(jù)權(quán)利要求2~5所述方法，其特征在于:所述反應溫度為60-120°C。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述方法，其特征在于:步驟B中所述的還原劑選自氫/鈀碳、氫/雷尼鎳、氫/氧化鉬中的一種。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述方法，其特征在于:還原反應過程中氫氣壓力為0.5~1.5MPa。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述方法，其特征在于:步驟B中所述的反應的溶劑為有機溶劑，優(yōu)選甲醇、N，N-二甲基甲酰胺中的一種。
10.一種制備如式(III)所示化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、多晶型物或立體異構(gòu)體的方法，特征在于包含將3-硝基鄰苯二甲酸或其鹽和式(II)的3-氨基戊二酰亞胺化合物或其鹽在有機溶劑中，在脫水劑的作用下反應得到式(III)的步驟，
【文檔編號】C07D401/04GK103819454SQ201410091050
【公開日】2014年5月28日 申請日期:2014年3月13日 優(yōu)先權(quán)日:2014年3月13日
【發(fā)明者】包金遠, 徐峰, 蔣玉偉, 張孝清 申請人:南京華威醫(yī)藥科技開發(fā)有限公司