一種1，5-二取代-3-烯-1-戊炔的合成方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種1，5-二取代-3-烯-1-戊炔的合成方法：在銅催化劑的催化下，惰性溶劑中，冰水浴冷卻下，取代乙烯基炔丙醇酯或醚與格氏試劑反應(yīng)，生成1，5-二取代-3-烯-1-戊炔；反應(yīng)用薄層層析監(jiān)控，反應(yīng)結(jié)束后用柱層析或制備薄層層析提純產(chǎn)物。與傳統(tǒng)方法相比，本發(fā)明提供的方法原料簡單易得，成本低廉，路線短、效率高、易操作、條件溫和，是合成這類具有生物活性重要化合物的簡便合成方法。
【專利說明】—種1，5- 二取代-3-烯-1-戊炔的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種1，5-二取代-3-烯-1-戊炔的合成方法。更具體地，本發(fā)明涉及銅催化劑催化下，以易得的取代乙烯基炔丙醇酯或醚衍生物與格氏試劑反應(yīng)制備1，5_ 二取代_3_烯-1-戍塊的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002]1,5- 二取代-3-烯-1-戊炔化合物在天然產(chǎn)物中廣泛存在并且具有一定的生物活性。例如，從指甲花中提取出的1，5-二取代-3-烯-1-戊炔衍生物，具有很強的消炎作用(Liou, J.R.; El-Shazly, M.; Du, Y.C.; Tseng, C.N.; Hwang, T.L.; Chuang,Y.L.; Hsu, Y.Μ.; Hsieh, P.ff.; ffu, C.C.; Chen, S.L.; Hou, M.F.; Chang, F.R.； Wu, Y.C.Phytochemistry2Q\2, 88, 67.)。因此，這一類化合物有廣泛的應(yīng)用前景，在藥物合成中有著重要的應(yīng)用價值。
[0003]從逆合成分析上來看，1，5-二取代-3-烯-1-戊炔衍生物結(jié)構(gòu)并不復雜，可以看成是烯基炔與烯丙基的結(jié)合體(圖1)。然而，盡管烯基炔和烯丙基化合物都有著成熟的合成方法，二者相結(jié)合的1，5- 二取代-3-烯-1-戊炔卻并不容易合成。
[0004]目前，I，5- 二取代-3-烯-1-戊炔衍生物是通過4-氯-3-烯_1_ 丁炔衍生物與芐基硼衍生物在IE催化下的偶聯(lián)反應(yīng)來制備(Chuang, D.-ff.; El-Shazly, M.;Chen, C.-C.; Chung, Y.-Μ.; Barve, B.D.; ffu, M.-J.; Chang, F.-R.; ffu, Y.-C.Tetrahedron Lett.2013, 54, 5162.)。該方法雖然可以以較高產(chǎn)率得到1，5-二取代-3-烯-1-戊炔衍生物，然而卻有一系列缺點。例如，鈀催化劑成本高并且毒性大、原料4-氯-3-烯-1-丁炔衍生物不易合成、芐基硼衍生物價格昂貴并且硼化合物通常毒性較高，對環(huán)境危害大等。這些缺點限制了該方法的推廣應(yīng)用。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本發(fā)明的目的是提供一種I，5- 二取代-3-烯-1-戊炔的合成方法，利用銅催化格氏試劑與取代乙烯基炔丙醇酯或醚的取代反應(yīng)制備I，5- 二取代-3-烯-1-戊炔，該方法路線短、效率高、易操作、條件溫和、催化劑成本低廉。
[0006]本發(fā)明的目的是通過以下技術(shù)方案實現(xiàn)的，1,5- 二取代-3-烯-1-戊炔的合成方法:在氮氣保護下，反應(yīng)容器中加入格氏試劑的惰性溶劑溶液，冰水浴冷卻后加入銅催化劑，之后緩慢加入取代乙烯基炔丙醇酯的惰性溶劑溶液或 取代乙烯基炔丙醇醚的惰性溶劑溶液，在銅催化劑的催化下，惰性溶劑中，冰水浴冷卻條件下，取代乙烯基炔丙醇酯或醚與格氏試劑在攪拌條件下發(fā)生反應(yīng)，反應(yīng)時間0.5-4小時，生成1，5- 二取代-3-烯-1-戊炔，反應(yīng)用薄層層析監(jiān)控，反應(yīng)結(jié)束后用柱層析或制備薄層層析提純產(chǎn)物；所述格氏試劑與取代乙烯基炔丙醇酯或醚的摩爾比為1.0~5.0:1，所述銅催化劑的摩爾用量為乙烯基炔丙醇酯或醚的I~5%，惰性溶劑為乙醚、四氫呋喃或石油醚。
[0007]進一步地，所述反應(yīng)結(jié)束后用柱層析提純產(chǎn)物的工藝包括:反應(yīng)后的反應(yīng)容器中反應(yīng)液倒入飽和氯化銨水溶液中，之后用惰性溶劑萃取3-4次；將萃取得到的有機層合并，合并后的有機層用無水硫酸鈉干燥，干燥后蒸去惰性溶劑，殘渣用柱層析分離，柱層析的淋洗劑為石油醚，得到提純產(chǎn)物1，5_ 二取代-3-烯-1-戊炔。
[0008]進一步地，所述取代乙烯基炔丙醇酯或醚包括取代乙烯基炔丙醇羧酸酯、取代乙烯基塊丙醇橫酸酷、取代乙烯基塊丙醇烷基釀或取代乙烯基塊丙醇芳基釀；取代乙烯基塊丙醇酷或釀的取代基連在塊鍵末端，取代基為芳基、烷基、烯基、炔基或雜環(huán)。
[0009]進一步地,所述格氏試劑是取代基為芳基、烷基、雜環(huán)基、烯基或者炔基的氣化續(xù)、溴化鎂或碘化鎂。
[0010]進一步地，所述銅催化劑為氟化銅、氯化銅、溴化銅、碘化銅、氟化亞銅、氯化亞銅、
溴化亞銅、碘化亞銅、醋酸銅、醋酸亞銅、三氟醋酸銅、三氟醋酸亞銅、硫酸銅、氧化銅、氧化亞銅或氫氧化銅。
[0011]進一步地，所述格氏試劑與取代乙烯基炔丙醇酯或醚的摩爾比為2.0:1。
[0012]進一步地，所述銅催化劑與取代乙烯基炔丙醇酯或醚的摩爾分數(shù)為2%。
[0013]進一步地，所述惰性溶劑為乙醚。
[0014]進一步地，所述取代乙烯基炔丙醇羧酸酯為取代乙烯基炔丙醇苯甲酸酯。
[0015]進一步地，所述銅催化劑為碘化亞銅。 [0016]與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有以下有益效果:
首先，本方法所使用的銅催化劑便宜并且毒性較低，更加適用于藥物合成領(lǐng)域；
其次，本方法的起始原料容易制備:通過炔基格氏試劑與廉價易得的丙烯醛反應(yīng)，再經(jīng)過保護，即可方便地制備乙烯基炔丙醇酯或醚，成本低廉，操作簡單可靠；
再次，本方法不需要使用昂貴而有毒的硼試劑，只需要常見的格氏試劑即可，從而大幅度地降低了生產(chǎn)成本并且對環(huán)境友好。
[0017]最后，本方法更容易操作，成本更低，對環(huán)境更友好，從而更適合大規(guī)模推廣應(yīng)用。【專利附圖】

【附圖說明】
圖1是烯基炔與烯丙基的結(jié)合體1，5-二取代-3-烯-1-戊炔衍生物的示意圖。 【具體實施方式】
[0018]下面的實施例對本發(fā)明進行更詳細的闡述，而不是對本發(fā)明的進一步限定。
[0019]1,5- 二取代-3-烯-1-戊炔的合成方法:在氮氣保護下，反應(yīng)容器中加入格氏試齊?的惰性溶劑溶液，冰水浴冷卻后加入銅催化劑，之后緩慢加入取代乙烯基炔丙醇酯的惰性溶劑溶液或取代乙烯基炔丙醇醚的惰性溶劑溶液，在銅催化劑的催化下，惰性溶劑中，冰水浴冷卻條件下，取代乙烯基炔丙醇酯或醚與格氏試劑在攪拌條件下發(fā)生反應(yīng)，反應(yīng)時間
0.5-4小時，生成1，5- 二取代-3-烯-1-戊炔，反應(yīng)用薄層層析監(jiān)控，反應(yīng)結(jié)束后用柱層析或制備薄層層析提純產(chǎn)物；所述格氏試劑與取代乙烯基炔丙醇酯或醚的摩爾比為1.0~
5.0:1，所述銅催化劑的摩爾用量為乙烯基炔丙醇酯或醚的I~5%，惰性溶劑為乙醚、四氫呋喃或石油醚。
[0020]反應(yīng)結(jié)束后用柱層析提純產(chǎn)物:反應(yīng)后的反應(yīng)容器中反應(yīng)液倒入飽和氯化銨水溶液中，之后用惰性溶劑萃取3-4次；將萃取得到的有機層合并，合并后的有機層用無水硫酸鈉干燥，干燥后蒸去惰性溶劑，殘渣用柱層析分離，柱層析的淋洗劑為石油醚，得到提純產(chǎn)物I，5- 二取代-3-烯-1-戍塊。
[0021]在本發(fā)明中，原料可以為取代乙烯基炔丙醇的各種羧酸酯、磺酸酯、烷基醚、芳基醚，優(yōu)選苯甲酸酯。
[0022]在本發(fā)明中，銅催化劑可為氟化銅、氯化銅、溴化銅、碘化銅、氟化亞銅、氯化亞銅、
溴化亞銅、碘化亞銅、醋酸銅、醋酸亞銅、三氟醋酸銅、三氟醋酸亞銅、硫酸銅、氧化銅、氧化亞銅、氫氧化銅，優(yōu)選碘化亞銅。
[0023]本發(fā)明中格氏試劑與取代乙烯基炔丙醇酯或醚的比例為(1.0~5.0):1，優(yōu)選
2.0:1。
[0024]在本發(fā)明中，銅催化劑與取代乙烯基炔丙醇酯或醚的摩爾分數(shù)為I~5%，優(yōu)選2%。
[0025]在本發(fā)明中，惰性溶劑可為乙醚、四氫呋喃、石油醚，優(yōu)選乙醚。
[0026]實施例1
氮氣保護下，在一個50 mL圓底燒瓶中加入苯基碘化鎂乙醚溶液(1M，10 mL)，冰水浴冷卻后加入碘化亞銅(0.1 mmol, 2%)ο反應(yīng)液變黑色。緩慢加入1_乙烯基苯丙炔醇苯甲酸酯的乙醚溶液(1M，5 mL)，攪拌0.5-4小時。反應(yīng)液倒入10 mL飽和氯化銨水溶液中，用乙醚萃取(10 !^，3次)。合并有機層，用無水硫酸鈉干燥，蒸去溶劑，殘渣用柱層析分離(淋洗劑:石油醚)。得1.08g產(chǎn)品I，5-二苯基-3-烯-1-戊炔，產(chǎn)率99%。
[0027]實施例2
用其它保護的1-乙烯基苯丙炔醇為原料，，其他條件同實施例1，實驗結(jié)果如表1。
[0028]表1不同保護基保護1-乙烯基苯丙炔醇的原料的反應(yīng)
【權(quán)利要求】
1.1,5- 二取代-3-烯-1-戊炔的合成方法，其特征是，在氮氣保護下，反應(yīng)容器中加入格氏試劑的惰性溶劑溶液，冰水浴冷卻后加入銅催化劑，之后緩慢加入取代乙烯基炔丙醇酯的惰性溶劑溶液或取代乙烯基炔丙醇醚的惰性溶劑溶液，在銅催化劑的催化下，惰性溶劑中，冰水浴冷卻條件下，取代乙烯基炔丙醇酯或醚與格氏試劑在攪拌條件下發(fā)生反應(yīng)，反應(yīng)時間0.5-4小時，生成1，5- 二取代-3-烯-1-戊炔，反應(yīng)用薄層層析監(jiān)控，反應(yīng)結(jié)束后用柱層析或制備薄層層析提純產(chǎn)物；所述格氏試劑與取代乙烯基炔丙醇酯或醚的摩爾比為.1.0~5.0:1，所述銅催化劑的摩爾用量為乙烯基炔丙醇酯或醚的I~5%，所述惰性溶劑為乙醚、四氫呋喃或石油醚。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的I，5-二取代-3-烯-1-戊炔的合成方法，其特征是，所述反應(yīng)結(jié)束后用柱層析提純產(chǎn)物的工藝包括:反應(yīng)后的反應(yīng)容器中反應(yīng)液倒入飽和氯化銨水溶液中，之后用惰性溶劑萃取3-4次；將萃取得到的有機層合并，合并后的有機層用無水硫酸鈉干燥，干燥后蒸去惰性溶劑，殘渣用柱層析分離，柱層析的淋洗劑為石油醚，得到提純產(chǎn)物I，5- 二取代-3-烯-1-戍塊。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的I，5-二取代-3-烯-1-戊炔的合成方法，其特征是，所述取代乙烯基炔丙醇酯或醚包括取代乙烯基炔丙醇羧酸酯、取代乙烯基炔丙醇磺酸酯、取代乙烯基炔丙醇烷基醚或取代乙烯基炔丙醇芳基醚；取代乙烯基炔丙醇酯或醚的取代基連在炔鍵末端，取代基為芳基、烷基、烯基、炔基或雜環(huán)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的I，5-二取代-3-烯-1-戊炔的合成方法，其特征是，所述格氏試劑是取代基為芳基、烷基、雜環(huán)基、烯基或者炔基的氯化鎂、溴化鎂或碘化鎂。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的I，5-二取代-3-烯-1-戊炔的簡便合成方法，其特征是，所述銅催化劑為氟化銅、氯化銅、溴化銅、碘化銅、氟化亞銅、氯化亞銅、溴化亞銅、碘化亞銅、醋酸銅、醋酸亞銅、三氟醋酸銅、三氟醋酸亞銅、硫酸銅、氧化銅、氧化亞銅或氫氧化銅。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的I，5-二取代-3-烯-1-戊炔的合成方法，其特征是，所述格氏試劑與取代乙烯基炔丙醇酯或醚的摩爾比為2.0:1。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的I，5-二取代-3-烯-1-戊炔的合成方法，其特征是，所述銅催化劑與取代乙烯基炔丙醇酯或醚的摩爾分數(shù)為2%。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的I，5-二取代-3-烯-1-戊炔的合成方法，其特征是，所述惰性溶劑為乙醚。
9.根據(jù)權(quán)利要求2所述的I，5-二取代-3-烯-1-戊炔的合成方法，其特征是，所述取代乙烯基炔丙醇羧酸酯為取代乙烯基炔丙醇苯甲酸酯。
10.根據(jù)權(quán)利要求5所述的I，5-二取代-3-烯-1-戊炔的合成方法，其特征是，所述銅催化劑為碘化亞銅。
【文檔編號】C07C15/50GK103880587SQ201410094247
【公開日】2014年6月25日 申請日期:2014年3月14日 優(yōu)先權(quán)日:2014年3月14日
【發(fā)明者】俞磊, 陳彥嬌, 陳豐林, 徐清 申請人:揚州大學