無定形托伐普坦的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種無定形托伐普坦的制備方法，將托伐普坦晶型化合物溶解在溶劑Ⅰ中并冷卻至25～40℃，托伐普坦晶型化合物與溶劑Ⅰ的重量/體積比為1g:5～50mL，然后將所得托伐普坦溶液添加到快速攪拌的溶劑Ⅱ中，添加過程中有固體析出，所述溶劑Ⅱ的用量為所述溶劑Ⅰ的0.5～5倍，保持快速攪拌的溶劑Ⅱ的溫度為0～5℃，添加完成后繼續(xù)攪拌5～15分鐘，然后過濾、干燥得到無定形托伐普坦。本發(fā)明通過在溶解階段和析出階段分別使用不同的溶劑，控制溶劑溫度變化和用量，使無定形托伐普坦產(chǎn)量更高，且本發(fā)明的制備方法簡單，易于操作，無須使用流化床等大型設備，對該藥物的推廣能起到更積極的作用。
【專利說明】無定形托伐普坦的制備方法
【技術(shù)領域】
[0001]本發(fā)明的實施方式涉及有機藥物合成【技術(shù)領域】，更具體地，本發(fā)明的實施方式涉及一種無定形托伐普坦的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]托伐普坦是一種由日本大冢制藥公司開發(fā)的口服非肽類加壓素V2受體拮抗劑，2009年分別在美國和歐洲上市，商品名:SAMSCA，主要用于治療心力衰竭、肝硬化和抗利尿激素分泌不足綜合征患者的低鈉血癥。
[0003]托伐普坦化學名:N-[4-[ (5RS)-7-氯_5_羥基_2，3，4，5_四氫-1H-苯并[b]氮
雜卓-1-甲?；鵠-3-甲基苯基]-2-甲基苯甲酰胺，其結(jié)構(gòu)式如下:
[0004]
【權(quán)利要求】
1.一種無定形托伐普坦的制備方法，其特征在于:包括如下步驟:將托伐普坦晶型化合物溶解在溶劑I中獲得托伐普坦溶液，冷卻后將所述托伐普坦溶液添加到快速攪拌的溶劑II中，添加過程中有固體析出，添加完成后繼續(xù)攪拌至析出固體不再增加，然后過濾、干燥得到無定形托伐普坦。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的無定形托伐普坦的制備方法，其特征在于:所述溶劑I為甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜中的一種或者兩種的混合溶液。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的無定形托伐普坦的制備方法，其特征在于:所述溶劑II為水、正己烷、正庚烷、環(huán)己烷、石油醚、四氫呋喃、乙醚、異丙醚、甲基叔丁基醚中的一種。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的無定形托伐普坦的制備方法，其特征在于:所述托伐普坦晶型化合物與溶劑I的重量/體積比為Ig:5~50mL。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的無定形托伐普坦的制備方法，其特征在于:所述溶劑II的體積為溶劑I的體積的0.5~5倍。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的無定形托伐普坦的制備方法，其特征在于:所述冷卻后托伐普坦溶液的溫度為25~40°C。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的無定形托伐普坦的制備方法，其特征在于:所述快速攪拌的溶劑II的溫度為O~5°C。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的無定形托伐普坦的制備方法，其特征在于:所述添加完成后繼續(xù)攪拌的時間為5~1 5分鐘。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的無定形托伐普坦的制備方法，其特征在于:所述將所得托伐普坦溶液添加到快速攪拌的溶劑II中的添加方式為快速滴加或者直接快速傾倒，所述滴加時間或者傾倒時間不超過5分鐘。
【文檔編號】C07D223/16GK103880747SQ201410106784
【公開日】2014年6月25日 申請日期:2014年3月20日 優(yōu)先權(quán)日:2014年3月20日
【發(fā)明者】周勇, 施智鋒, 李善偉, 孫毅 申請人:成都百?？萍贾扑幱邢薰?br>