一種3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯的制備方法。本發(fā)明的技術(shù)方案要點為：一種3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯的制備方法，包括以下步驟：（1）將3-甲基-2-吡啶甲酸與異丁醇于89-95℃的溫度在催化量的濃硫酸的催化作用下并利用分水器分出反應(yīng)中生成的水，制得3-甲基-2-吡啶甲酸異丁酯；（2）將步驟（1）制得的3-甲基-2-吡啶甲酸異丁酯與甲醇在催化量的堿催化作用下常溫反應(yīng)合成3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯。本發(fā)明引用3-甲基-2-吡啶甲酸異丁酯這個橋梁，利用酯交換法合成了醫(yī)藥中間體3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯，反應(yīng)在常溫下進行，條件溫和，操作簡便。
【專利說明】—種3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于醫(yī)藥中間體的合成【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及一種3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]含吡啶結(jié)構(gòu)的化合物具有廣泛前途的生物活性，也是一類很重要的醫(yī)藥中間體。3-甲基-2-吡唳甲酸甲酯是合成氯雷他定(1ratadine)和盧帕他定(rupatadine)等抗組胺藥的原料。目前文獻報道3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯的合成方法主要有以下幾種:以2，3-二甲基吡啶為原料，經(jīng)二氧化硒氧化得目標分子，該路線使用了較貴的原料，反應(yīng)甲基氧化選擇性差，氧化試劑有毒(Organic Preparations and Procedures International,1999，31 (1): 120-123);以3-羥基-2-吡啶羧酸為原料，經(jīng)酯化、保護、偶聯(lián)反應(yīng)得3-甲基-2-批P定甲酸甲酯(Tetrahedron Letters, 1996, 37(4): 459-462);用重排反應(yīng)對丙二酸二縮丙酮衍生物重排獲得3-甲基-2-吡唳甲酸甲酯(Journal of OrganicChemistry, 1998，63(22): 7840-7850)。以上反應(yīng)，要么原料價格昂貴，要么所用試劑貴重，都不適合工業(yè)化生產(chǎn)。
[0003]本發(fā)明利用3-甲基-2-吡啶甲酸為原料，通過酯化合成3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯。羧酸酯化的方法有很多，濃硫酸催化法、對甲苯磺酸催化法、二氯亞砜成酰氯法和固體酸催化法等。最為常用的方法是濃硫酸催化法，成本較低，但是該方法的缺點是使用濃硫酸的量大，容易造成設(shè)備腐蝕嚴重，而且在反應(yīng)后期中和的過程中，需要消耗大量堿，產(chǎn)生的熱量容易導(dǎo)致生成的酯水解。另外由于甲酯化用到甲醇做溶劑，甲醇沸點較低，采用苯、環(huán)己烷或甲苯帶水的方法不宜實施。因此，找到一種適合工業(yè)化的方法很有意義。
[0004]酯可以在醇類溶劑中發(fā)生酯交換反應(yīng)，所用催化劑多為堿類化合物，因此利用其它羧酸酯發(fā)生酯交換反應(yīng)來制備羧酸甲酯，應(yīng)該是一個不錯的思路。但是選擇什么樣的3-甲基-2-吡啶甲酸酯來發(fā)生酯交換反應(yīng)是首先需要解決的問題，首先要求用于與甲醇進行酯交換的3-甲基-2-吡啶甲酸酯要容易制備。在所有的醇類中，異丁醇脫穎而出，原因在于:1、異丁醇與水互溶度??；2、異丁醇可以與水發(fā)生共沸，自身可以作為帶水試劑，因此利用濃硫酸催化法可以在催化量的濃硫酸的催化作用下進行酯化反應(yīng)，大大降低了濃硫酸的使用量，然后再將羧酸異丁酯在甲醇中發(fā)生酯交換反應(yīng)，獲得目標化合物羧酸甲酯。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本發(fā)明為克服現(xiàn)有技術(shù)的不足而提供了一種3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯的制備方法，該制備方法利用酯交換法合成了醫(yī)藥中間體3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯。
[0006]本發(fā)明的技術(shù)方案為:一種3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯的制備方法，其特征在于包括以下步驟:(1)將3-甲基-2-吡啶甲酸與異丁醇于89-95°C的溫度在催化量的濃硫酸的催化作用下并利用分水器分出反應(yīng)中生成的水，制得3-甲基-2-吡啶甲酸異丁酯；(2)將步驟(1)制得的3-甲基-2-吡啶甲酸異丁酯與甲醇在催化量的堿催化作用下常溫反應(yīng)合成3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯，所述的堿為碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫銨、碳酸鉀、碳酸鈉、甲醇鈉、乙醇鈉或醋酸鈉。
[0007]本發(fā)明所述的3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯的制備方法中步驟(1)中3-甲基-2-批啶甲酸與異丁醇的用量比為每100g的3-甲基-2-吡啶甲酸使用異丁醇400-1000ml。
[0008]本發(fā)明所述的3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯的制備方法中步驟(1)中催化量的濃硫酸的用量為每100g的3-甲基-2-吡啶甲酸用濃硫酸l_2ml。
[0009]本發(fā)明所述的3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯的制備方法中步驟(2)中催化量的堿的用量為3-甲基-2-吡啶甲酸物質(zhì)的量的10%-20%。
[0010]本發(fā)明所述的3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯的制備方法中的主要反應(yīng)方程式為:
【權(quán)利要求】
1.一種3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯的制備方法，其特征在于包括以下步驟:(I)將3-甲基-2-吡啶甲酸與異丁醇于89-95°C的溫度在催化量的濃硫酸的催化作用下并利用分水器分出反應(yīng)中生成的水，制得3-甲基-2-吡啶甲酸異丁酯；(2)將步驟(1)制得的3-甲基-2-吡啶甲酸異丁酯與甲醇在催化量的堿催化作用下常溫反應(yīng)合成3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯，所述的堿為碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫銨、碳酸鉀、碳酸鈉、甲醇鈉、乙醇鈉或醋酸鈉。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯的制備方法，其特征在于:所述的步驟(1)中3-甲基-2-吡啶甲酸與異丁醇的用量比為每100g的3-甲基-2-吡啶甲酸使用異丁醇 400-1000ml。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯的制備方法，其特征在于:所述的步驟(1)中催化量的濃硫酸的用量為每100g的3-甲基-2-吡啶甲酸用濃硫酸l_2ml。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯的制備方法，其特征在于:所述的步驟(2)中催化量的堿的用量為3-甲基-2-吡啶甲酸物質(zhì)的量的10%-20%。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯的制備方法，其特征在于3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯的制備方法中的主要反應(yīng)方程式為:
【文檔編號】C07D213/803GK103864679SQ201410107097
【公開日】2014年6月18日 申請日期:2014年3月21日 優(yōu)先權(quán)日:2014年3月21日
【發(fā)明者】張瑋瑋, 姜玉欽, 過治軍, 胡志國 申請人:河南師范大學(xué)