天然產(chǎn)物Daldinin及其類似物的全合成方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種天然產(chǎn)物Daldinin?A，B，C及其類似物通用的、簡便有效的不對(duì)稱全合成方法，在合成手性化合物6-ethylbenzo[1,2-b:5,6-c']difuran-3,8(2H,6H)-dione基礎(chǔ)上，通過親核反應(yīng)在苯并呋喃酮羰基的ɑ位引入不同基團(tuán)，再用手性還原試劑通過還原反應(yīng)即可構(gòu)建出相應(yīng)的2,3-二氫苯并呋喃手性中心，完成該類化合物的不對(duì)稱全合成，該路線也可通過對(duì)化合物A的還原消除反應(yīng)，得到光學(xué)純的炭球菌素及類似物，且不受在構(gòu)建苯并呋喃環(huán)反應(yīng)中苯肽內(nèi)酯上烷基側(cè)鏈發(fā)生外消旋化的影響。本合成方法設(shè)計(jì)簡便可靠，反應(yīng)條件溫和，適合于大量制備，同時(shí)該路線具有很好的通用性，該法尤其對(duì)構(gòu)建以含手性官能團(tuán)的二氫苯并呋喃和苯并呋喃酮內(nèi)酯為母體的化合物的不對(duì)稱全合成具有重要意義。
【專利說明】天然產(chǎn)物Da I d i n i η及其類似物的全合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬化學(xué)合成領(lǐng)域，涉及一類天然產(chǎn)物Daldinin Α，B，C及其含手性取代的二氫苯并呋喃母體結(jié)構(gòu)的類似物的全合成方法，尤其適用于需要在苯并呋喃環(huán)上一次性構(gòu)建兩個(gè)手性基團(tuán)的化合物的全合成。
【背景技術(shù)】
[0002]2005年，中科院昆明植物研究所劉吉開等從采自云南麗江地區(qū)的炭球菌中首次發(fā)現(xiàn)了化合物Concentricolide,并在初步研究中發(fā)現(xiàn)了其具有顯著而獨(dú)特的抗HIV病毒活性(X.D.Qing, Ζ.J.Dong, J.K.Liu, L.Μ.Yang, R.R.Wang, Y.T.Zheng, Y.Liu, Y.S.Wuj Q.T.Zheng, Concentricolidej an Ant1-HIV Agent from the Ascomycete Daldiniaconcentrica, Helv.Chim.Acta.，2006，89，127-133) ；2007 年，該研究組邵紅軍等米用由一種菌株獲得多種次級(jí)代謝產(chǎn)物的方法(One strain many compounds，即0SMAC)又從炭球菌發(fā)酵液中分離得到了一系列炭球菌素類新化合物mDaldinin A，B, C (H.J.Shao1X.D.Qin, Z.J.Dong, et al.1nduced Daldinin A, B, C with a New Skeleton from Culturesof the Ascomycete Daldinia concentrica.J.Antibiot., 2008, 61 (3): 115 119.X 該類化合物同時(shí)具有苯并呋喃和苯并呋喃酮內(nèi)酯這兩個(gè)常見的藥效官能團(tuán)，且為新骨架類型的化合物，目前尚無簡易通用的全合成方法報(bào)道。由于全合成是藥物研發(fā)必經(jīng)的途徑和前提，這類化合物的全合成研究具有重要的合成方法學(xué)開創(chuàng)意義和明顯的潛在應(yīng)用價(jià)值。2013年本申請(qǐng)發(fā)明人建立了該類新穎骨架化合物的通用、簡便、有效的全合成方法學(xué)，并申請(qǐng)了炭球菌素及其衍 生物全合成的專利。中國申請(qǐng)CN103159776A公開了一種天然產(chǎn)物炭球菌素(Concentricolide)及其類似物通用的、簡便有效的消旋和不對(duì)稱全合成方法。
[0003]在此基礎(chǔ)上，本申請(qǐng)發(fā)明人又全合成了三個(gè)炭球菌素類似物Daldinin A，B，C，并建立了簡便有效的通過轉(zhuǎn)移氫化方法合成出光學(xué)純的二氫苯并呋喃環(huán)化合物的方法，目前該類合成方法還未見報(bào)道，所以，本發(fā)明對(duì)合成手性的二氫苯并呋喃類化合物具有極其重要的意義。值得一提的是，通過對(duì)苯并呋喃環(huán)進(jìn)行不對(duì)稱氫化還原得到有手性取代基的二氫苯并呋喃類化合物，是合成這類手性化合物最直接和有效的方法，也一直是一個(gè)難點(diǎn)，尤其是一次性得到專一構(gòu)型的兩個(gè)手性基團(tuán)，極為困難。迄今為止只有幾篇文獻(xiàn)報(bào)道過類似物的合成，且條件極為苛刻，普通條件下難以實(shí)現(xiàn)。(Sajal K
D,Gautam P.β -Hydroxy-a -osyloxy esters as chiral building blocks for theenantioselective synthesis of benzo-annulated oxa—heterocycles: scope andlimitations[J].Tetrahedron, 2008, 64:4162-4173 ；Kuwano R, Sato K, Kurokawa T.etal.Catalytic Asymmetric Hydrogenation of Heteroaromatic Compounds, Indoles[J].J.Am.Chem.Soc.，2000，122:7614-7615.)

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]本發(fā)明的目的是提供一種天然產(chǎn)物Daldinin A, B, C及其類似物通用的全合成方法，本發(fā)明的全合成方法設(shè)計(jì)路線簡潔，反應(yīng)原料便宜易得，操作簡便，反應(yīng)條件溫和，且產(chǎn)率優(yōu)良穩(wěn)定，適合較大規(guī)模的制備。
[0005]天然產(chǎn)物Daldinin類似物的全合成方法,包括如下步驟:
[0006](I)化合物I在堿性條件或酸性條件下與親電試劑發(fā)生反應(yīng)，得到化合物2 ；
[0007](2)化合物2與手性還原試劑進(jìn)行羰基還原反應(yīng)合成不對(duì)稱化合物A，完成手性中心的建立，得到如式A所示的天然產(chǎn)物Daldinin類似物；
[0008]
【權(quán)利要求】
1.一種天然產(chǎn)物Daldinin類似物的全合成方法,其特征在于:包括如下步驟: (1)化合物I在堿性條件或酸性條件下與親電試劑發(fā)生反應(yīng)，得到化合物2； (2)化合物2與手性還原試劑進(jìn)行羰基還原反應(yīng)合成不對(duì)稱化合物A，完成手性中心的建立，得到如式A所示的天然產(chǎn)物Daldinin類似物；
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的全合成方法，其特征在于:還包括如下步驟: (3)如式A所示的天然產(chǎn)物Daldinin類似物再經(jīng)還原反應(yīng)脫去羥基得到化合物B； (4)化合物B在堿性條件下開環(huán)合成如式C所示的天然產(chǎn)物Daldinin類似物； (5)化合物A進(jìn)行還原消除反應(yīng),可以得到光學(xué)純的炭球菌素Concentricolide及其類似物，且不受在構(gòu)建苯并呋喃官能團(tuán)反應(yīng)過程中苯肽內(nèi)酯上手性烷基側(cè)鏈可能發(fā)生外消旋化的影響；
3.根據(jù)權(quán)利要求1、2或3所述的全合成方法,其特征在于,所述的天然產(chǎn)物Daldinin類似物為結(jié)構(gòu)如下所不的Daldinin A、Daldinin B及Daldinin C ；

4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的全合成方法，其特征在于:所述的步驟I具體為:堿性條件或酸性條件下，化合物I與親電試劑反應(yīng)，在呋喃羰基α位引入&基，得到化合物.2，所述親電試劑為酮羰基試劑、鹵素、不飽和醛酮、烯烴或炔烴，優(yōu)選所述酮羰基試劑為丙酮，丁酮或3-戊酮。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的全合成方法，其特征在于:步驟I中所用反應(yīng)溶劑為甲醇，異丙醇或醚類試劑，所述醚類試劑選自乙醚，四氫呋喃或二氧六環(huán)；所述堿性條件的試劑為二異 丙基氨基鋰、甲醇鈉、氫化鈉或氫氧化鉀；所述酸性條件下的試劑為對(duì)甲苯磺酸、高氯酸、三氟甲磺酸、硫酸、鹽酸。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的全合成方法，其特征在于:所述步驟2具體為:化合物2經(jīng)手性還原試劑進(jìn)行羰基還原反應(yīng)合成不對(duì)稱化合物Α，其中所用手性還原試劑為 Ipc2BH、Corey-Baksh1-Shibata 試劑、Ipc2BCl、BINAL-H > BI NAP-Ru > RuCl (p-cymene)[(R, R) -Ts-DPEN]或者 RuCl (p-cymene) [ (S，S) -Ts-DPEN]。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)所述的全合成方法，其特征在于:所述步驟2所用試劑為四氫呋喃，異丙醇，二氯甲烷，甲酸/三乙胺，甲醇或乙醇，化合物2與手性還原試劑的摩爾比為200:1-20。
8.根據(jù)權(quán)利要求2-7任一項(xiàng)所述的全合成方法，其特征在于:所述步驟3具體為:如式A所示的天然產(chǎn)物Daldinin類似物在酸性條件或者中性條件下，脫去羥基，完成化合物B的全合成；其中反應(yīng)溶劑選自甲醇，乙醇，三氟乙酸，二氯甲烷，還原試劑選自三氟乙酸，三乙基硅烷，三苯基硅烷，三氟化硼乙醚，氫/鈀碳，三氟酸酐。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)所述的全合成方法,其特征在于:所述如式DaldininA所示的天然產(chǎn)物Daldinin類似物與還原劑及質(zhì)子酸摩爾比為1:1.2:0-40;優(yōu)選所述如式DaldininA所示的天然產(chǎn)物Daldinin類似物與還原劑及質(zhì)子酸摩爾比為1:1.2:1.5_40。
10.根據(jù)權(quán)利要求2-9項(xiàng)所述的全合成方法，其特征在于:所述的步驟4具體為:堿性條件下，化合物B經(jīng)過開環(huán)完成化合物C的全合成，其中所用堿為四氫鋁鋰，氫氧化鉀，氫氧化鈉，氫化鈉，叔丁醇鉀，甲醇鈉，反應(yīng)溶劑為甲醇，乙醇，異丙醇，甲苯，四氫呋喃，乙醚，化合物B與堿的摩爾比為1:1.5-4。
11.根據(jù)權(quán)利要求2-10所述的全合成方法，其特征在于:所述步驟5具體為:化合物A在三氟化硼乙醚/三乙基硅烷或三氟乙酸/二氯甲烷的作用下經(jīng)還原消除得到炭球菌素Concentricolide 及類似物。
【文檔編號(hào)】C07D493/04GK103936753SQ201410110154
【公開日】2014年7月23日 申請(qǐng)日期:2014年3月24日 優(yōu)先權(quán)日:2014年3月24日
【發(fā)明者】房立真, 路趁娟, 倪天軍, 楊曉麗, 李歡歡, 呂慶華 申請(qǐng)人:新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院