一種右美托咪定藥物共晶及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于藥物共晶【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及一種新型的右美托咪定藥物共晶及其制備方法。本發(fā)明制備得到的右美托咪定藥物共晶空間群為正交晶系，一個右美托咪定分子和一個高氯酸分子通過氫鍵結(jié)合在一起構(gòu)成右美托咪定藥物共晶的基本結(jié)構(gòu)單元。本發(fā)明藥物共晶制備過程所選溶劑為甲醇，采用方法為溶劑室溫揮發(fā)法，由于所選用的溶劑的沸點相對較低，故在溶劑揮發(fā)的過程中即有晶體析出來。本發(fā)明制備的藥物共晶在繼承了原有的鹽酸右美托咪定藥物的鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛和抗焦慮作用等特質(zhì)外，在其溶解性、穩(wěn)定性和生物利用度上有明顯的改觀。
【專利說明】一種右美托咪定藥物共晶及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于藥物共晶【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及一種新型的右美托咪定藥物共晶及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]氫鍵的作用上世紀九十年代中期，著名化學(xué)家J.-M.Lehn在《超分子化學(xué)》(Supramolecular Chemistry) 一書中指出:超分子化學(xué)是“超越分子的化學(xué)”，超分子是由分子間相互作用的非共價鍵力，如靜電力、氫鍵、范德華力、給體-受體間相互作用等產(chǎn)生的。超分子可以定義為，整個分子通過分子間作用力而形成的復(fù)雜但有組織的化學(xué)體系，它以配位化學(xué)鍵形式相聯(lián)結(jié)為特點，輔以種類繁多的分子間作用力和空間結(jié)構(gòu)，成為物理化學(xué)、有機化學(xué)、無機化學(xué)、生物化學(xué)和高分子化學(xué)等學(xué)科的交叉點。由于超分子化學(xué)是關(guān)于分子間相互作用的化學(xué)，這就突破了共價鍵對于分子化學(xué)的局限，它己經(jīng)迅速發(fā)展成為包含化學(xué)、物理、生物、材料等專業(yè)特征的、高度跨學(xué)科的領(lǐng)域。1989年，晶體工程被G.R.Desiraju定義為:通過分子堆積理解分子之間相互作用，用以設(shè)計具有某種物理和化學(xué)性質(zhì)的新材料。
[0003]如果說，分子是原子通過共價鍵連接而形成的，那么分子通過分子間的相互作用所形成的就是固體超分子(晶體)。不論構(gòu)筑單元的化學(xué)類型以及這些構(gòu)筑單元間是由何種分子間力連接的，晶體工程已經(jīng)成為一門利用分子(離子)間相互作用來合理地設(shè)計、控制晶體結(jié)構(gòu)以得到有價值的新材料。配位鍵和氫鍵都具有方向性并且都有一定的強度，已成為在晶體工程中實現(xiàn)對分子排列進行控制的兩種重要手段。通過觀測、理解配位鍵和氫鍵對分子排列的協(xié)同作用，有助于我們設(shè)計和控制超分子結(jié)構(gòu)。晶體學(xué)家和結(jié)構(gòu)化學(xué)家多年來致力于晶體工程
研究，目的是為了更好地了解不同類型的分子間相互作用，來設(shè)計新穎的晶體材料。
`[0004]藥品是關(guān)系到廣大人民群眾生命安危與健康的特殊商品，考慮到儲存、服用與攜帶的方便及制造成本等諸多因素，大部分藥物都設(shè)計成固體劑型，而在藥物的各種固體形態(tài)中，晶型藥物由于穩(wěn)定性、重現(xiàn)性及操作性等方面的優(yōu)勢而被優(yōu)先選用.藥物共晶是藥物活性成分與共晶試劑通過分子間作用力(如氫鍵)而形成的一種新晶型，它可改善藥物活性成分的理化性質(zhì)和生物利用度，所以近年來有關(guān)藥物共晶的研究已成為藥學(xué)領(lǐng)域一大執(zhí)占。
[0005]右美托咪定(IDE)是一種新型的高選擇性α 2腎上腺素能受體激動劑，可以產(chǎn)生量依賴性的鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛和抗焦慮作用。除此以外，右美托咪啶的其他臨床作用也廣受關(guān)注，例如對神經(jīng)、心臟及腎臟的保護作用。由于其穩(wěn)定性和溶解度方面的不足，該化合物以鹽酸鹽的形式于1999年獲得了美國食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)，用于成人重癥監(jiān)護病房(ICU)機械通氣患者短期鎮(zhèn)靜，我們通過對大量酸進行了篩選，獲得了高氯酸和美托咪啶的鹽，具有良好的穩(wěn)定性和溶解度。
【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]本發(fā)明的目的在于提供一種新型結(jié)構(gòu)的右美托咪定藥物共晶及其制備方法，并對其晶體結(jié)構(gòu)進行測試，對其性能進行了表征。
[0007]本發(fā)明所選用原料藥右美托咪定作為藥物活性成分，右美托咪定的化學(xué)名稱為4-[(lR)-l_(2，3-二甲基苯基)乙基]-3H-咪唑，分子式為C13N2H15，其結(jié)構(gòu)式如a所示；高氯酸分子式HC104，其結(jié)構(gòu)式如b所示。
[0008]結(jié)構(gòu)式
【權(quán)利要求】
1.一種美托咪定藥物共晶，其特征在于:該藥物共晶是以美托咪定作為藥物活性成分，以高氯酸為反應(yīng)物，甲醇為溶劑，形成的共晶，其空間群為正交晶系，一個右美托咪定分子(I)和一個高氯酸分子(2)通過氫鍵結(jié)合在一起構(gòu)成右美托咪定藥物共晶的基本結(jié)構(gòu)單元，其中一個右美托咪定分子中的C原子作為氫鍵的給予體，一個高氯酸分子的O原子作為氫鍵的接受體而形成一個氫鍵:其軸長a=6.4480^6.4880，b=8.7360~9.1360，c=26.144~26.544，α =90，β =90，gamma=90, XRD 譜特征峰值出現(xiàn)在 6.60。~6.80。，10.36° ~10.56° ,11.86° ~12.06° , 13.34° ~13.54° , 14.82° ~15.02° ,16.50° "I6.70° ,16.86° ~17.06° ,17.82° ~18.02° ,18.86° ~19.06° ,19.36° ~19.56° ,20.04° ~20.24°，20.88° ~21.08°，21.32° "21.52°，23.62° "23.82° ,23.88° ~24.08 °，24.18 ° ~24.38 ° ，24.84 ° ~25.04 ° ，25.96 ° ~26.16 ° ，26.16 ° ~26.36 ° ，27.10° ~27.30°，28.74° ~28.94° , 29.34° ~29.54°。
2.權(quán)利要求1所述的右美托咪定藥物共晶的制備方法，其步驟如下: (1)將右美托咪定1.3^1.7mmol放入裝有25~30ml甲醇溶劑燒杯中，至于攪拌器上攪拌1Omin~30min,滴加1~3ml高氯酸(質(zhì)量分數(shù)75%),再攪拌30min~60min,使右美托咪定和高氯酸充分反應(yīng): (2)用保鮮膜的薄膜封住燒杯口，用針在薄膜上扎幾個小孔，靜置揮發(fā)5-7天后，容器中開始析出無色透明針狀晶體，即右美托咪定藥物共晶。
【文檔編號】C07D233/58GK103880753SQ201410113314
【公開日】2014年6月25日 申請日期:2014年3月25日 優(yōu)先權(quán)日:2014年3月25日
【發(fā)明者】馬玉恒, 黎志明, 周舟 申請人:江蘇正大清江制藥有限公司