一種硼替佐米的合成方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種硼替佐米的合成方法，是以(1S,2S,3R,5S)-(+)-2,3-蒎烷二醇與異丁基硼酸為起始原料，通過(guò)酯化、氯代、氨取代、脫保護(hù)反應(yīng)成三氟乙酸鹽，再經(jīng)過(guò)與Boc-L-苯丙氨酸、氨基脫保護(hù)、吡嗪-2-羧酸縮合，最后脫保護(hù)基得到[(1R)-3-甲基-1-[[(2S)-1-氧-3-苯基-2-[(吡嗪羧基)氨基]丙基]氨基]丁基]硼酸。該合成方法原料易得、價(jià)格低廉，反應(yīng)條件溫和，對(duì)生產(chǎn)設(shè)備要求不高，操作簡(jiǎn)單、生產(chǎn)成本較低。全程沒(méi)有重金屬化合物參與反應(yīng)，通過(guò)結(jié)晶等簡(jiǎn)單處理而不是柱層析就可以得到非常高的化學(xué)純度99.5%和收率82%。是光學(xué)純度和收率都非常高的原料藥，適合進(jìn)行工業(yè)化生產(chǎn)。
【專(zhuān)利說(shuō)明】一種硼替佐米的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種抗癌藥物的制備方法，具體涉及一種硼替佐米的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002]硼替佐米，化學(xué)名:[(1R)_3-甲基-1-[[(2S)_1-氧-3-苯基-2-[(吡嗪甲酰)氨基]丙基]氨基]丁基]-硼酸，外文名或通用名為:Bortezomib,譯名硼替佐米；商品名為=Velcade,商品名譯名為:萬(wàn)柯，分子式:C19H25BN4O4。硼替佐米是一種二膚基硼酸化合物，作為一種新型高效專(zhuān)一的蛋白酶抑制劑，最早是由美國(guó)Millennium Pharmaceuticals公司研發(fā)，并于2003年5月19獲得FDA的批準(zhǔn)以Velcade商品名上市銷(xiāo)售，為注射劑。隨后在英國(guó)、瑞士、冰島、澳大利亞、馬來(lái)西亞和中國(guó)等國(guó)家陸續(xù)上市，主要用于治療復(fù)發(fā)性和難治性多發(fā)性骨髓瘤。隨著大量醫(yī)學(xué)工作者的不斷研究發(fā)現(xiàn)，硼替佐米不僅僅在治療復(fù)發(fā)性和難治性多發(fā)性骨髓瘤有很好的療效，研究還表明其對(duì)多種其他人類(lèi)腫瘤細(xì)胞都顯示出具有細(xì)胞毒性。在歐美臨床應(yīng)用表明，它對(duì)于其他實(shí)體瘤的治療，例如在治療淋巴瘤、宮頸瘤、肝細(xì)胞癌、急性白血病以及骨髓增生異常綜合癥等治療都有明顯療效，因此硼替佐米正在成為腫瘤治療的重要藥物。目前已有的研究資料已經(jīng)表明硼替佐米作為一種蛋白酶體抑制劑在血液病腫瘤的靶向治療中已經(jīng)表現(xiàn)出積極的作用，其應(yīng)用于其它實(shí)體瘤的治療研究，也必將為我們指出一條新的抗癌之路。
[0003]在國(guó)內(nèi)現(xiàn)有的合成方法中，大多數(shù)在脫保護(hù)時(shí)使用鈀碳加氫催化還原方法，或者使用重金屬催化劑合成，在藥物中不可避免的產(chǎn)生重金屬殘留且極難除去。而我國(guó)最新版本的藥典對(duì)重金屬殘留，例如，鈀含量限值要求極嚴(yán)格(要求< lppm)，因此我們開(kāi)發(fā)一條成本較低，生產(chǎn)條件溫和，且無(wú)重金屬參與的合成硼替佐米的路線，具有很重的意義。
[0004]硼替佐米分子結(jié)構(gòu)如下所示:
【權(quán)利要求】
1.一種硼替佐米的合成方法，其特征在于，通過(guò)如下步驟合成: 第一步:以異丁基硼酸為起始原料，用菔烷二醇保護(hù)縮合得到化合物I; 第二步:化合物I強(qiáng)堿奪氫，然后重排反應(yīng)得到化合物2 ； 第三步:化合物2與六甲基硅胺烷得到化合物3 ； 第四步:化合物3脫除三甲基硅基，生成鹽化合物4 ； 第五步:化合物4與Boc-L-苯丙氨酸縮合得到化合物5 ； 第六步:化合物5脫去Boc保護(hù)基得到化合物6 ； 第七步:化合物6與吡嗪-2-羧酸縮合得到化合物7 ； 第八步:化合物7在異丁基硼酸的作用下，脫去菔烷二醇保護(hù)基，得到最終產(chǎn)品硼替佐米，即化合物8。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，按以下步驟制備: 1)、以異丁基硼酸與(1S，2S,3R, 5S)-(+)-2, 3-菔烷二醇為起始原料，在室溫下摩爾當(dāng)量比1:廣3，反應(yīng)溶劑為環(huán)己烷、甲醚、乙醚和異丙醚等烴類(lèi)或者醚類(lèi)溶劑；攪拌反應(yīng)，得到化合物I菔烷二醇保護(hù)的異丁基硼酸酯產(chǎn)物，所述化合物I的結(jié)構(gòu)如式I所示；
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，步驟a中攪拌反應(yīng)時(shí)間約12小時(shí)。
【文檔編號(hào)】C07K5/078GK103897028SQ201410134931
【公開(kāi)日】2014年7月2日 申請(qǐng)日期:2014年4月4日 優(yōu)先權(quán)日:2014年4月4日
【發(fā)明者】李合亭, 萬(wàn)陽(yáng), 張斌, 冀學(xué)芳 申請(qǐng)人:億騰藥業(yè)（泰州）有限公司