銀杏葉內酯及其提取制備方法與含其藥物制劑的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種銀杏葉內酯及其制備方法與含其藥物制劑，屬于醫(yī)藥【技術領域】。本發(fā)明所述銀杏葉內酯在體內具有協(xié)同作用，可以更好的發(fā)揮效用，其可單獨或與其他藥物制成臨床上使用的劑型，如注射液、無菌（凍干）粉針、片劑、膠囊、口服液等，用于治療缺血性心腦血管疾病、冠心病、心絞痛、腦栓塞、腦血管痙攣等。此外該銀杏葉內酯雜質少，純度高，可達99.8％以上，并且具有很好的質量穩(wěn)定性和晶型穩(wěn)定性，因此本發(fā)明所述的銀杏葉內酯更有利于保障其藥物制劑在臨床應用中的療效和安全性，更適合作為原料藥使用。
【專利說明】銀杏葉內酯及其提取制備方法與含其藥物制劑
【技術領域】
[0001]本發(fā)明涉及一種化合物及其制備方法與含其藥物制劑，尤其涉及一種銀杏葉內酯及其制備方法與含其藥物制劑，屬于醫(yī)藥【技術領域】。
【背景技術】
[0002]銀杏樹又稱白果樹和公孫樹，屬銀杏科銀杏屬植物，原產我國，是當今地球上最古老的樹種之一。銀杏葉提取物(EGB)具有獨特藥理活性和巨大的臨床應用價值，應用領域包括醫(yī)藥、品保健品、化妝品、工藝品和植物保護等。大量研究表明，銀杏葉的化學成分十分復雜,主要的生物活性成分為黃酮類、萜內酯、聚戊烯醇和多糖類化合物。此外,還含有機酸、烷基酚酸類、氨基酸、留類、微量元素等。據不完全統(tǒng)計，從銀杏葉分離出的化合物有140多種。臨床研究表明，銀杏葉提取物是三種血管(動脈、靜脈和毛細血管)的有效調節(jié)劑，能治療心血管系統(tǒng)疾病、急性腦梗死、單純性糖尿病視網膜病變，銀杏葉多糖的輔助抗腫瘤治療作用。
[0003]萜內酯化合物是銀杏葉中一類重要的生物活性物，目前已分離出6種萜內酯，統(tǒng)稱為銀杏內酯。銀杏葉萜內酯為二萜和倍半萜類化合物。二萜類化合物是Nakanishi等于1967年采用IH NMR、CD及其物理、化學手段從銀杏葉和皮中分離和鑒定得到的，共有 4 個二職類化合物，為 ginkgolide A(BN52020) > ginkgolide B (BN52021) > ginkgolideC(BN52022)和 ginkgolide M(BN52023)，其中 ginkgolide M從樹皮中分離到。后來Weinges等于1987年從葉中分離出一種新的二萜內酯化合物ginkgolide J(BN52024)。它們都由6個五元環(huán)和螺〔4，4〕壬烷碳骨架組成，含有一個叔丁基，區(qū)別在于羥基的數目和位置(C-1、C-3或C-7上)不同。倍半職是Weinges從銀杏葉中分離和鑒定,與二職銀杏內酯結構相關的另一類化合物，也稱為白果內酯(bilobalide)。因此銀杏萜內酯由銀杏內酯A、B、C、J、M和白果內酯組成。
[0004]深入研究銀杏葉有效成分，拓展其臨床應用，是新藥研發(fā)、創(chuàng)新立項的重要途徑，如此不僅可提高藥物的使用效率、發(fā)揮效用，還可以節(jié)約有限的資源，給有限的資源以較長的生態(tài)恢復期，從而避免了環(huán)境的惡化。

【發(fā)明內容】

[0005]本發(fā)明的目的在于提供一種銀杏葉內酯，該銀杏葉內酯具有如下結構:
[0006]
【權利要求】
1.銀杏葉內酯，其特征在于，具有如下結構:
2.根據權利要求1所述的銀杏葉內酯，其特征在于，其為晶型形式，其X-射線粉末衍射圖譜在反射角 2 Θ 為 9.7±0.2。，10.7±0.2。，15.9±0.2。，16.5±0.2。，17.8±0.2。，18.3±0.2 °，19.3±0.2 °，19.8±0.2 °，20.1±0.2 °，21.2±0.2 °，24.4±0.2 °，25.5±0.2°，25.8±0.2°，26.7±0.2°，27.6±0.2° 和 29.4±0.2° 處有特征峰。
3.根據權利要求2所述的銀杏葉內酯，其特征在于，其紅外光譜在3371±2，3293±2，2713 ±2，2524±2，1419 ±2，1343 ±2，1307 ±2，1264±2，1151 ±2，1086 ±2，1020 ±2，1008 ±2，999 ±2，922 ±2，900 ±2，805 ±2，758 ±2，740 ±2，728 ± 2，689 ± 2，672 ± 2，652±2，640±2，598±2，581±2，573±2，531±2，498±2，465±2，457±2，443±2，428±2，422±2，414±2和399±201^處具有特征峰。
4.根據權利要求3所述的銀杏葉內酯，其特征在于，其在85±2°C具有差示掃描量熱測定的吸收轉變。
5.根據權利要求4所述的銀杏葉內酯，其特征在于，其拉曼光譜在3063±2、2923±2、1652 ±2、1603 ±2、1527 ±2、1475 ±2、1410 ±2、1397 ±2、1367 ±2、1240 ±2、1159 ±2、1034±2、1002±2、823±2、114±201^ 具有特征峰。
6.一種制備如權利要求1至5任一權利要求所述的銀杏葉內酯的方法，其特征在于，包括如下步驟: 在25°C下將?；撬峒尤霐嚢柚暮邪坠麅弱サ谋芤?，20分鐘后，減壓蒸發(fā)反應混合物，得到黃色液體，然后將其中殘留的水用異丙醇共沸蒸餾除去，用乙醚研磨所得到的渾濁淡黃色油，然后將其溶解于的70°C的異丙醇中，冷卻至、過濾并用50ml異丙醇洗滌并在真空中干燥得黃色結晶固體，即本發(fā)明所述的銀杏葉內酯。
7.根據權利要求6所述的制備銀杏葉內酯的方法，其特征在于，所述?；撬崤c白果內酯的摩爾比為3~5:1 ;丙酮的體積ml/與白果內酯的重量mg比為5~6:1 ;乙醚的體積ml/與白果內酯的重量mg比為2:1 ;熱異丙醇的體積ml/與白果內酯的重量mg比為3:1。
8.權利要求1所述的銀杏葉內酯在用于制備治療缺血性心腦血管疾病、冠心病、心絞痛、腦栓塞、腦血管痙攣藥物中的應用。
9.一種藥物組合物，其含有如權利要求所述的銀杏葉內酯和一種或以上的其他藥物，所述其他藥物選自腦血管病用藥，如提取自銀杏葉的其他活性成分、依達拉奉、七葉皂苷、心血通、氟桂利嗪、丁苯酞；抗癲癇藥，如丙戊酸鈉、托吡酯、拉莫三嗪、奧卡西平、卡馬西平；癡呆治療藥，如奧拉西坦、長春西丁、多奈哌齊、胞磷膽堿、石杉堿甲；其它抗癡呆藥，如腦蛋白水解物、腦苷肌肽、腦蛋白水解物、吡拉西坦；抗帕金森病藥，如左旋多巴、芐絲肼，復方、溴隱亭、金剛烷胺、 卡比多巴、普拉克索；其它神經系統(tǒng)用藥，其它神經節(jié)甙酯、小牛血去蛋白提取物、神經生長因子。
10.一種舒血寧注射液，其每支含有總黃酮醇苷4.2mg、包括權利要求1所述的銀杏葉內酯在內的銀杏葉總內酯0.70mg。
【文檔編號】C07D493/20GK103880857SQ201410146710
【公開日】2014年6月25日 申請日期:2014年4月14日 優(yōu)先權日:2014年4月14日
【發(fā)明者】狄彩霞, 侯紅存, 郭良, 姚春虎 申請人:石藥銀湖制藥有限公司