3α,4α-環(huán)氧-16α-溴-5α-雄甾-17-酮及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種甾體結(jié)構(gòu)化合物3α,4α-環(huán)氧-16α-溴-5α-雄甾-17-酮及其制備方法，屬于有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域。以雄烯二酮為原料經(jīng)鋅粉還原制得5α-雄甾-3-烯-17-酮和5β-雄甾-3-烯-17-酮，結(jié)晶純化后獲得單一異構(gòu)體5α-雄甾-3-烯-17-酮；5α-雄甾-3-烯-17-酮與溴化銅反應(yīng)，生成16α-溴-5α-雄甾-3-烯-17-酮；后者與甲酸-雙氧水的混合溶液反應(yīng)，生成目標(biāo)產(chǎn)物3α,4α-環(huán)氧-16α-溴-5α-雄甾-17-酮。本發(fā)明合成步驟少，操作簡(jiǎn)單，經(jīng)濟(jì)實(shí)用性強(qiáng)。
【專利說(shuō)明】3 α , 4 α -環(huán)氧-16 α -溴-5 α -雄甾-1 7-酮及其制備方法【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種留類環(huán)氧溴化合物3 α，4 α -環(huán)氧-16 α -溴-5 α -雄留-17-酮及其制備方法，屬于有機(jī)化學(xué)和藥物化學(xué)【技術(shù)領(lǐng)域】。
技術(shù)背景
[0002]神經(jīng)肌肉阻斷劑泛指抑制從軀體神經(jīng)釋放的乙酰膽堿對(duì)骨骼肌上煙堿樣乙酰膽堿受體的作用，從而阻斷神經(jīng)和肌肉接頭處的化學(xué)信號(hào)傳導(dǎo)，以達(dá)到神經(jīng)-肌肉阻斷作用、發(fā)揮肌肉松弛效果的活性化合物。在我國(guó)，人們?cè)谒幬飳用嫔贤ǔ７Q其為肌肉松弛藥。
[0003]甾類環(huán)氧溴化合物是合成甾體類肌松藥關(guān)鍵的中間體。CN101058598公布了一種藥物中間體2 α，3α -環(huán)氧-16α -溴-5α -雄甾_17_酮的合成方法,其為已上市的胺基甾類肌松藥全合成提供了簡(jiǎn)潔、經(jīng)濟(jì)的制備方法。
[0004]胺基留類化合物作為優(yōu)良的非去極化型神經(jīng)肌肉阻斷劑，已經(jīng)陸續(xù)有多個(gè)成功上市成為臨床廣泛使用的肌松藥，它們按上市時(shí)間先后分別是泮庫(kù)溴銨、維庫(kù)溴銨、哌庫(kù)溴銨、羅庫(kù)溴銨和瑞庫(kù)溴銨。目前上市的胺基甾類肌松藥都2β，16β-二胺基甾體結(jié)構(gòu)的藥物，但是甾體A-環(huán)2β位的擬乙酰膽堿樣結(jié)構(gòu)在生理活性上非常特殊，除與D-環(huán)共同構(gòu)成神經(jīng)肌肉阻斷作用的藥效團(tuán)外(N樣)，該結(jié)構(gòu)還具有毒蕈堿樣(Μ樣)活性，從而產(chǎn)生M樣受體亞型結(jié)構(gòu)相關(guān)的抑制效應(yīng)，主要表現(xiàn)為支氣管痙攣、組胺釋放及心血管系統(tǒng)的副作用(Lee, C.Conformation, action, and mechanism of action of neuromuscular blockingmuscle relaxants.Pharmacology&Therapeutics, 2003, 98, 143 - 69.)。而正是嚴(yán)重的支氣管痙攣導(dǎo)致了新 藥瑞庫(kù)溴銨在上市不久后的退市。該事件對(duì)本類藥物的新藥研發(fā)具有深刻的啟發(fā)意義，A-環(huán)的擬乙酰膽堿樣結(jié)構(gòu)所產(chǎn)生的不良反應(yīng)需要給予足夠的關(guān)注和思考。因此，A-環(huán)特殊的生理活性使得研發(fā)新的A-環(huán)結(jié)構(gòu)具有十分緊迫的現(xiàn)實(shí)意義。根據(jù)肌松藥設(shè)計(jì)的經(jīng)典理論“十原子原則”，在留體A環(huán)新的位點(diǎn)引入胺基結(jié)構(gòu)構(gòu)建全新的擬ACh單元是藥物發(fā)現(xiàn)的一個(gè)重要合成策略(柯賢炳等，藥物化學(xué)進(jìn)展(6)，134-148，彭司勛主編，化學(xué)工業(yè)出版社，2009.08.)。CN101058598公布的甾類環(huán)氧溴化合物2 α，3 α -環(huán)氧-16 α -溴-5 α -雄留-17-酮,為制備2 β，16 β - 二胺基留體提供了基礎(chǔ)。而本發(fā)明專利中公布的新型環(huán)氧溴化合物3 α，4 α -環(huán)氧-16 α -溴-5 α -雄留-17-酮，則為設(shè)計(jì)新型神經(jīng)肌肉阻斷劑提供了關(guān)鍵的藥物中間體，為開發(fā)新型胺基留體類藥物提供了關(guān)鍵的制備基礎(chǔ)。
[0005]目標(biāo)化合物3 α，4 α -環(huán)氧-16 α -溴-5 α -雄留-17-酮未見文獻(xiàn)報(bào)道。本合成路線以雄烯二酮為原料，經(jīng)過(guò)克萊門森還原、16位上溴、環(huán)氧化反應(yīng)獲得目標(biāo)化合物環(huán)氧溴化物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]本發(fā)明提供一種甾類環(huán)氧溴化合物3 α，4 α -環(huán)氧-16 α -溴-5 α -雄甾_17_酮及其制備方法，該制備方法合成步驟少、操作簡(jiǎn)單，為開發(fā)新型留體類藥物提供了關(guān)鍵中間體，特別是為新型雙胺基留體類肌松藥的開發(fā)提供了制備基礎(chǔ)。
[0007]本發(fā)明提供的技術(shù)方案如下:
[0008]一種3α，4α-環(huán)氧-16α-溴-5α-雄甾_17_酮，具有式(I)所示的結(jié)構(gòu):
[0009]
【權(quán)利要求】
1.一種3α，4α-環(huán)氧-16α-溴-5α-雄甾_17_酮，其特征在于:具有式(I)所示的結(jié)構(gòu):
2.一種制備權(quán)利要求1所述的3 α，4 α -環(huán)氧-16 α -溴-5 α -雄甾_17_酮的方法,其特征在于:包括以下步驟: (I)將雄烯二酮溶解于有機(jī)酸中，加入鋅粉，雄烯二酮與有機(jī)酸的用量比為Ig:20~80mL,雄烯二酮與鋅粉的重量比為1:2~8 ;攪拌加熱回流I~12h，反應(yīng)完畢后制得5 α -雄甾-3-烯-17-酮和5 β -雄甾_3_烯_17_酮，結(jié)晶純化后得到單一異構(gòu)體5 α -雄留_3_烯-17-酮； (2 )將步驟(1)制得的5 α -雄留-3-烯-17-酮溶解在反應(yīng)溶劑中，加入溴化銅，5 α -雄甾-3-烯-17-酮與反應(yīng)溶劑的用量比為Ig:50~125mL，5a-雄甾-3-烯-17-酮與溴化銅的用量質(zhì)量比為1:1.5~3.5 ;攪拌加熱回流8~24h，反應(yīng)后得到16 a -溴-5 a -雄留_3_烯-17-酮； (3)將步驟(2)制得的16 a -溴-5 a -雄留_3_烯_17_酮溶解在二氯甲烷中，加入甲酸-雙氧水混合液反應(yīng)，16 a -溴-5 a -雄留_3_烯_17_酮與甲酸-雙氧水混合液的用量比為Ig:1.0~3.0mL,甲酸與雙氧水用量的體積比為:1:0.6~1.3 ;常溫下反應(yīng)2~8h，即得到3 a，4 a -環(huán)氧-16 a -溴-5 a -雄甾-17-酮。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于:步驟(1)所述的有機(jī)酸為甲酸、乙酸或丙酸。
4.根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的方法，其特征在于:步驟(2)所述的反應(yīng)溶劑為甲醇或乙醇。
【文檔編號(hào)】C07J71/00GK103897013SQ201410151095
【公開日】2014年7月2日 申請(qǐng)日期:2014年4月15日 優(yōu)先權(quán)日:2014年4月15日
【發(fā)明者】柯賢炳, 潘騰 申請(qǐng)人:武漢生物工程學(xué)院