低水分高純度的磺達(dá)肝癸鈉及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了低水分、高純度的磺達(dá)肝癸鈉。本發(fā)明還公開了其制備方法，在冷凍過程中，通過調(diào)節(jié)升華和解析干燥階段的升溫速率、保溫時間和真空度的大小，解決了磺達(dá)肝癸鈉水分含量較高、原料易被細(xì)菌污染、純度低，難于保存的問題，同時還除去了一個在柱層析階段無法除去的主峰前的一個雜質(zhì)，制備得到磺達(dá)肝癸鈉雜質(zhì)低，純度高。
【專利說明】低水分高純度的磺達(dá)肝癸鈉及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于化學(xué)原料藥及其制備【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及一種低水分高純度的磺達(dá)肝癸鈉及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]磺達(dá)肝癸鈉(Fondaparinux sodium)是由法國賽諾菲公司開發(fā)的第一個選擇性抑制Xa因子的化學(xué)合成抗栓藥物，是高選擇性FXa抑制劑，后轉(zhuǎn)讓給葛蘭素史克公司，于2001年在歐洲首次上市，接著于2002年在美國上市，于2008磺達(dá)肝癸鈉注射劑由葛蘭素史克公司獲得國家食品藥品監(jiān)督管理總局(CFDA)批準(zhǔn)進(jìn)入中國市場，商品名為:安卓(ARIXTRA)，用于進(jìn)行下肢重大骨科手術(shù)如髖關(guān)節(jié)骨折、重大膝關(guān)節(jié)手術(shù)或者髖關(guān)節(jié)置換術(shù)等患者，預(yù)防靜脈血栓栓塞事件的發(fā)生。
[0003]磺達(dá)肝癸鈉注射劑不會引起機(jī)體產(chǎn)生抗血小板抗體，從而減少了肝素誘導(dǎo)的II型血小板減少癥的發(fā)生，而且它不存在病原組織感染的潛在危險性。
[0004]磺達(dá)肝癸鈉是純化學(xué)合成的戊聚糖鈉的甲基衍生物，分子量為1728Da，結(jié)構(gòu)式如式(I )，合成步驟多達(dá)六十多步，合成難度大，最后獲得的磺達(dá)肝癸鈉粗品中雜質(zhì)種類多，后期經(jīng)純化達(dá)到98%以上難度大，生產(chǎn)成本高。
[0005]
【權(quán)利要求】
1.一種磺達(dá)肝癸鈉，其特征在于，所述磺達(dá)肝癸鈉的水分含量為2.9%-5.5%。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種磺達(dá)肝癸鈉，其特征在于，所述磺達(dá)肝癸鈉的HPLC譜圖中主峰前不存在相對保留時間約為0.93的雜質(zhì)峰。
3.權(quán)利要求1或2所述磺達(dá)肝癸鈉的制備方法，包括如下步驟: (1)凍干前預(yù)處理:用去內(nèi)毒素的純化水制備濃度為50mg/ml的溶液,溶液過濾后分裝在托盤中，放入冷凍干燥機(jī)內(nèi)； (2)預(yù)凍階段:將冷凍干燥機(jī)隔板溫度降至_45°C，保溫3小時； (3)升華干燥階段:a)將隔板溫度在1小時內(nèi)由_45°C升至_30°C，保溫I小時，真空度設(shè)定為0.1mbar ；b)將隔板溫度在5小時內(nèi)由_30°C升至_25°C，保溫8小時，真空度設(shè)定為0.1mbar ； c)將隔板溫度在10小時內(nèi)溫度由-25°C升至O °C，保溫3小時，真空度設(shè)定為0.1mbar ； d)將隔板溫度在0.5小時內(nèi)溫度由O °C升至10°C，保溫1小時，真空度設(shè)定為0.1mbar ；e)將隔板溫度在2小時內(nèi)溫度由10°C升至35°C，保溫2小時，真空度設(shè)定為0.2mbar ；f)將隔板溫度在1小時內(nèi)溫度由35°C升至40°C，保溫3小時，真空度設(shè)定為0.2mbar ； (4)解析干燥階段:解析干燥時升溫時間設(shè)定為1-5分鐘，設(shè)定溫度為35V -40°C，保溫時間為10小時，真空度設(shè)定為0-0.0Olmbar ； 得到磺達(dá)肝癸鈉。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的磺達(dá)肝癸鈉的凍干方法，其特征在于，所述解析干燥時升溫時間設(shè)定為5分鐘。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備磺達(dá)肝癸鈉的凍干方法，其特征在于，所述解析干燥階段設(shè)定溫度為40°C。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備磺達(dá)肝癸鈉的凍干方法，其特征在于，所述解析干燥階段真空度設(shè)定為0.001mbar。
【文檔編號】C07H15/04GK103965269SQ201410152045
【公開日】2014年8月6日 申請日期:2014年4月16日 優(yōu)先權(quán)日:2014年4月16日
【發(fā)明者】鄭敏, 徐仲軍, 黃曄, 謝廳, 楊靜, 陳雷 申請人:杭州華東醫(yī)藥集團(tuán)新藥研究院有限公司