一種制備莫西沙星雜質b和雜質d的方法
【專利摘要】本發(fā)明報道了一種莫西沙星雜質B以及雜質D的制備方法，具體是將2，3，4-二氟-5-甲氧基苯甲酸為起始原料，經(jīng)過一系列反應制得莫西沙星雜質D，再將其轉化為莫西沙星雜質B，最后經(jīng)由一次重結晶操作，即可得到高純度的莫西沙星雜質B純品固體。本發(fā)明方案具有合成路線簡短，操作簡單，所得雜質產(chǎn)物純度較高（HPLC純度99.6%?99.7%),可應用于對照品研究等特點。
【專利說明】一種制備莫西沙星雜質B和雜質D的方法

【技術領域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物化學領域，具體涉及一種莫西沙星雜質B以及雜質D的制備方法。

【背景技術】
[0002] 鹽酸莫西沙星（Moxifloxacin hydrochloride)化學名為：1_環(huán)丙 基-6-氟-1，4-二氫-8-甲氧基-7-[ (4 a S，7 a S)-八氫-6H-吡咯并[3, 4-b]批 啶-6-基]-4-氧代-3-喹啉羧酸鹽酸鹽，Cas No. : 151096-09-2,具有下式所示的化學結 構：

【權利要求】
1. 一種制備莫西沙星雜質B的方法，其特征在于，該方法包括如下步驟：
(1) 以2, 3, 4-三氟-5-甲氧基苯甲酸為起始原料，合成莫西沙星雜質D，即式II化合 物； (2) 將莫西沙星雜質D (式II)在二甲亞砜溶液中與甲醇鈉進行反應，得到莫西沙星雜 質B，即式I化合物。
2. 根據(jù)權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟（1)中莫西沙星雜質D的合成操 作具體包含如下步驟： (a)將2, 3, 4-三氟-5-甲氧基苯甲酸和氯化亞砜的混合物攪拌加熱，滴加催化量的二 甲基甲酰胺DMF，90?95°C回流2. 5?3h，濃縮反應液至干，加入適量無水甲苯溶解，得到 酰氯(式III)溶液； (b )在鎂屑和無水乙醇的混合物中，加入四氯化碳，攪拌均勻；當混合液中有氣泡冒出 時，緩慢滴加丙二酸二乙酯的甲苯/無水乙醇混合溶液，控制溫度55?65°C反應2?3h， 降溫至0?5°C，緩慢滴加步驟（a)所得酰氯(式III)溶液，滴畢，升溫至30?35°C反應 1. 5?2. 5h，反應完畢，緩慢滴加稀鹽酸，攪拌0. 5h，靜置分層，取甲苯層，干燥后除去甲苯， 得到油狀物(式IV化合物）； (C)將式IV化合物溶解于DMF中，加入I. 5%?2%的對甲苯磺酸水溶液，100?110°C 攪拌10?12h，反應完畢，降至室溫，加入乙酸乙酯攪拌0. 5h，靜置分層，取乙酸乙酯層，干 燥后除去乙酸乙酯，得到油狀物(式V化合物）； (d) 將式V化合物、醋酐和原甲酸三乙酯的混合物在110?120°C回流反應2. 5?3h， 反應完畢，減壓濃縮至少量剩余物時，加入無水甲苯溶解，進一步濃縮至干，得油狀物(式VI 化合物）； (e) 將式VI化合物溶解于無水二氯甲烷中，降溫至0?5°C，緩慢滴加環(huán)丙基胺的無 水二氯甲烷溶液，滴畢，升溫至35?40°C攪拌反應4?5h，反應完畢，濃縮得到式VII化合 物； (f) 將式VII化合物溶解于DMF中，加入無水碳酸鉀，75?80°C攪拌反應3?4h，反應 完畢，將反應液緩慢倒入飽和食鹽水中，收集析出的白色固體，即式VIII化合物； (g) 將醋酐、硼酸和氯化鋅的混合物在110?115°C攪拌反應2h，降溫至85?90°C，力口 入式VIII化合物，繼續(xù)升溫至110?115°C，攪拌反應2?3h，反應完畢，將反應液緩慢倒 入冰水中，收集析出的淡黃色的螯合物固體(式IX化合物）； (h) 將式IX化合物溶解于乙腈中，加入三乙胺，室溫下緩慢加入（S，S)-2, 8-二氮雜雙 環(huán)[4. 3. 0]壬烷，加畢，90?95°C回流反應3h，反應完畢濃縮至干，得式X化合物，直接投入 下步反應； (i )將式X化合物粗品加入8?9%氫氧化鈉溶液中，80?85°C反應2?3h，反應完畢， 加入體積比1 :3的正己烷/甲苯混合溶劑，攪拌洗滌0. 5h，靜置分層，取水層，降溫至3? 6°C，用4mol/L鹽酸調節(jié)pH至7?8,收集析出的淡黃色固體，即式II化合物；采用體積比 3 :1的異丙醇/水混合溶劑進行重結晶，靜置析晶溫度4?8°C，可制得莫西沙星雜質D的 精制品(式II化合物)。
3. 根據(jù)權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟（2)的具體實施如下：將莫西沙 星雜質D溶解于二甲亞砜中，加入前部分的甲醇鈉，135?145°C攪拌反應I. 5h，補加后部分 的甲醇鈉，維持在105?IKTC繼續(xù)反應4?5h，反應完畢，將上述反應液加入乙酸乙酯中， 收集析出的粗品固體；將粗品溶解于7%氫氧化鈉溶液中，80?85°C攪拌2h，降溫至5°C，用 稀鹽酸調節(jié)PH至7?8,收集析出的淡黃色固體，即莫西沙星雜質B (式I)。
4. 根據(jù)權利要求2所述的制備方法，其特征在于，步驟（b)中酰氯(式III):丙二酸二 乙酯的摩爾比為I :1. 2?1. 4 ;并且，式III化合物：鎂屑：四氯化碳的重量比為6 :1 :0. 5。
5. 根據(jù)權利要求2所述的制備方法，其特征在于，步驟（c)中DMF體積是式IV化合物 重量的0. 8?1. 4倍(mL/g);并且，對甲苯磺酸溶液的體積是DMF體積的6?9倍。
6. 根據(jù)權利要求2所述的制備方法，其特征在于，步驟（d)中，式V化合物：醋酐：原甲 酸三乙酯的摩爾比為I :4. 5?5 :2. 5?3。
7. 根據(jù)權利要求2所述的制備方法，其特征在于，步驟（e)中，式VI化合物：環(huán)丙基胺 的重量比為4 :1。
8. 根據(jù)權利要求3所述的制備方法，其特征在于，二甲亞砜體積是式II化合物重量的 7?9倍（mL/g)，并且，前部分的甲醇鈉：式II化合物的摩爾比為1.5?2:1，后部分的甲 醇鈉：式Π 化合物的摩爾比為3. 5?4 :1。
9. 根據(jù)權利要求所述的制備方法，其特征在于，莫西沙星雜質B可進一步重結晶精制， 即采用體積比3 :2的甲醇/甲基叔丁基醚的混合溶劑進行重結晶，在溫度-10?-5°C靜置 析晶6?7h，得到旲西沙星雜質B的尚純度精制品。
【文檔編號】C07D471/04GK104211701SQ201410153324
【公開日】2014年12月17日 申請日期:2014年4月17日 優(yōu)先權日:2014年4月17日
【發(fā)明者】閔濤, 車曉明, 陸晨光, 朱素華, 薛略泉, 張峰 申請人:南京優(yōu)科生物醫(yī)藥研究有限公司, 南京優(yōu)科制藥有限公司, 南京優(yōu)科生物醫(yī)藥有限公司