一種埃索美拉唑鈉的精制方法及合成方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種埃索美拉唑鈉的精制方法及其合成方法，所述精制方法包括以下步驟：埃索美拉唑鈉粗品先懸浮于2～5倍量的良有機(jī)溶劑低溫?cái)嚢瑁^濾除雜，緩慢加入10～20倍不良有機(jī)溶劑，攪拌析晶過夜，離心干燥，得到埃索美拉唑鈉精制品。本發(fā)明所述的埃索美拉唑鈉的精制方法工藝穩(wěn)定可控、操作簡(jiǎn)便，易于工業(yè)化；制備的埃索美拉唑鈉純度高、收率高、光學(xué)純度高，成分穩(wěn)定，能夠大大避免了不良反應(yīng)事件的發(fā)生。
【專利說明】一種埃索美拉唑鈉的精制方法及合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及埃索美拉唑鹽的制備方法，具體涉及埃索美拉唑鈉的精制方法及其合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002]奧美拉唑，作為第一個(gè)質(zhì)子泵抑制劑，在治療酸相關(guān)性疾病方面已經(jīng)有十余年歷史。該藥物有兩種光學(xué)異構(gòu)體，S-奧美拉唑和R-奧美拉唑組成的消旋混合物，其中S-奧美拉唑又稱為埃索奧美拉唑，其對(duì)胃酸分泌的抑制作用明顯高于奧美拉唑單劑給藥。
[0003]埃索美拉唑鈉(Esomeprazole sodium), S-奧美拉唑鈉，是常見的一種埃索美拉唑鹽，分子式=C17H18N3NaO3S,外觀呈白色至淺黃色粉末，其化學(xué)名稱為:5_甲氧基-2-((S)-((4-甲氧基_3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基)亞硫?；?-1Η-苯并咪唑鈉，其
化學(xué)結(jié)構(gòu)為:
[0004]
【權(quán)利要求】
1.埃索美拉唑鈉的精制方法，該方法包括以下步驟:埃索美拉唑鈉粗品先懸浮于2~5倍量的良有機(jī)溶劑低溫?cái)嚢?，過濾除雜，緩慢加入10~20倍不良有機(jī)溶劑，攪拌析晶過夜，離心干燥，得到埃索美拉唑鈉精制品。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的精制方法，其特征在于，所述溶解用良有機(jī)溶劑為丙酮、丁酮中的一種或兩種。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的精制方法，其特征在于，所述不良有機(jī)溶劑為乙酸乙酯、乙腈、乙醚或石油醚、四氫呋喃中的一種或幾種，優(yōu)選乙腈和乙酸乙酯。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的精制方法，其特征在于，所述良有機(jī)溶劑與埃索美拉唑鈉粗品的體積重量比為3~5倍；所述不良有機(jī)溶劑與埃索美拉唑鈉粗品的體積重量比為10~12倍。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的精制方法，其特征在于，所述低溫控制范圍為0°C~10°C，優(yōu)選 2。C~6。C。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的精制方法，其特征在于，所述埃索美拉唑鈉的粗品由以下方法制備，該方法包括以下步驟:將埃索美拉唑鉀加水?dāng)嚢枞芙?，加入有機(jī)溶劑溶解，降溫至10~20°C ;加入酸調(diào)pH至6.5~7.5，用有機(jī)溶劑萃取，濃縮有機(jī)溶劑后，加入另外一種有機(jī)溶劑溶解，加入氫氧化鈉的有機(jī)溶劑溶液，加入醚攪拌析晶，得到埃索美拉唑鈉粗品。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于，所述加水溶解、有機(jī)溶劑溶解、另外一種溶劑溶解時(shí)，埃索美拉唑鉀與水、有機(jī)溶劑、另外一種有機(jī)溶劑的重量體積為1:1~2:2~3:0.5 ~1，優(yōu)選為 1:1.5 ~2:2.3 ~2.6:0.7 ~0.9 ; 所述調(diào)PH時(shí)所用酸為冰乙酸； 所述有機(jī)溶劑為二氯甲烷或乙酸乙酯； 所述另外一種溶劑為乙醇、甲醇、異丙醇中的一種或幾種，優(yōu)選甲醇、乙醇； 所述氫氧化鈉的有機(jī)溶劑溶液是指氫氧化鈉的甲醇溶液或氫氧化鈉的乙醇溶液，鈉鹽與有機(jī)溶劑的重量體積比為1:8~11 ； 所述埃索美拉唑鉀與氫氧化鈉摩爾比為1:1~1.2。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于，所述埃索美拉唑鉀的制備方法包含:奧美拉唑硫醚的合成和埃索美拉唑鉀鹽粗品的合成。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于，所述奧美拉唑硫醚的合成方法包括以下步驟:在有機(jī)溶劑中，加入無機(jī)鈉鹽，溶解后，加入2-巰基-5-甲氧基-1H-苯并咪唑，溶解后加入3，5-二甲基-2-氯甲基-4-甲氧基吡啶鹽酸鹽，升溫至回流反應(yīng)，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)至原料點(diǎn)消失，后處理得到高純度的奧美拉唑硫醚； 所述奧美拉唑硫醚的合成方法中: 所述有機(jī)溶劑為甲苯、甲醇、乙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯或丙酮中的一種或幾種，優(yōu)選有機(jī)溶劑為甲醇或乙醇；所述的無機(jī)鈉鹽為氫氧化鈉、碳酸氫鈉或硫酸氫鈉中的一種或幾種，優(yōu)選無機(jī)鈉鹽為氫氧化鈉或碳酸氫鈉；所述有機(jī)溶劑的用量為2-巰基-5-甲氧基-1H-苯并咪唑的重量的2-5倍量； 所述無機(jī)鈉鹽、2-巰基-5-甲氧基-1H-苯并咪唑和3，5- 二甲基-2-氯甲基-4-甲氧基吡啶鹽酸鹽的摩爾比為1.8~3:1:0.8~1，優(yōu)選為1.9~2.5:1:0.9~1.0; 所述有機(jī)溶劑與2-巰基-5-甲氧基-1H-苯并咪唑的體積重量比為8.5~9.0:1，優(yōu)選為8.70:1 ;所述TLC監(jiān)測(cè)的展開劑為乙酸乙酯或石油醚和乙酸乙酯的混合物，混合物中石油醚與乙酸乙酯的體積比為1:4~1:6 ; 所述埃索美拉唑鉀鹽粗品的合成方法包括以下步驟:在有機(jī)溶劑中奧美拉唑硫醚與D-(-)_酒石酸二乙酯、水、四異丙氧基鈦在25°C~45°C控溫反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后降至室溫，加入有機(jī)堿、緩慢滴加氧化劑進(jìn)行氧化反應(yīng)，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)終點(diǎn)，然后緩慢加入鉀鹽，制得埃索美拉唑鉀鹽； 所述埃索美拉唑鉀鹽粗品的合成方法中: 所述奧美拉唑硫醚、有機(jī)溶劑、D-(-)_酒石酸二乙酯、水和四異丙氧基鈦、有機(jī)堿和氧化劑、鉀鹽的摩爾比為1:10~14:0.15~0.4:0.03~0.04:0.05~0.15:0.12~.0.18:1.00 ~1.5:1.30 ~2.0 ; 所述有機(jī)溶劑為甲苯、二甲苯中的一種或兩種，優(yōu)選甲苯； 所述有機(jī)喊為二乙胺、N, N- 二異丙基乙胺、二乙胺，優(yōu)選N, N- 二異丙基乙胺； 所述氧化物為過氧化氫異丙苯； 所述鉀鹽為氫氧化鉀、碳酸氫鉀、碳酸鉀、甲醇鉀，優(yōu)選氫氧化鉀或甲醇鉀； 所述的TLC監(jiān)測(cè)的展開劑為氯仿和甲醇的混合物，二者的體積比為10:1~20:1，優(yōu)選.10:1 ~12:1。
10.一種埃索美拉唑鈉的制備方法，該方法包括以下步驟: (1)奧美拉唑硫醚的合成:先向反應(yīng)設(shè)備中加入有機(jī)溶劑，體積為2-巰基-5-甲氧基-1H-苯并咪唑重量的5~10倍，加入無機(jī)鈉鹽，溶解后，加入2-巰基-5-甲氧基-1H-苯并咪唑，溶解后加入3，5- 二甲基-2-氯甲基-4-甲氧基吡啶鹽酸鹽，升溫反應(yīng)至回流，保持回流反應(yīng)，TLC監(jiān)控反應(yīng)終點(diǎn)至原料點(diǎn)消失，調(diào)節(jié)pH值至中性，經(jīng)萃取、濃縮、重結(jié)晶制得高純度的奧美拉唑硫醚； (2)埃索美拉唑鉀的合成:在有機(jī)溶劑中奧美拉唑硫醚與D-(-)_酒石酸二乙酯、水、四異丙氧基鈦控溫反應(yīng)，溫度為25°C~45°C，反應(yīng)結(jié)束后降至室溫，加入有機(jī)堿、緩慢滴加氧化劑進(jìn)行氧化反應(yīng)，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)終點(diǎn)，然后緩慢加入鉀鹽，制得埃索美拉唑鉀； (3)埃索美拉唑鈉粗品的合成:埃索美拉唑鉀加水?dāng)嚢枞芙猓尤胗袡C(jī)溶劑溶解，降溫至10~20°C;加入酸調(diào)pH至6.5~7.5，用有機(jī)溶劑萃取，濃縮有機(jī)溶劑后，加入另外一種有機(jī)溶劑溶解，加入氫氧化鈉的有機(jī)溶劑溶液，加入醚攪拌析晶，得到埃索美拉唑鈉粗品； (4)埃索美拉唑 鈉的精制:埃索美拉唑鈉粗品先懸浮于2~5倍量的良有機(jī)溶劑低溫?cái)嚢瑁^濾除雜，緩慢加入10~20量不良有機(jī)溶劑，攪拌析晶過夜，離心干燥，得到埃索美拉唑鈉精制品。
【文檔編號(hào)】C07D401/12GK103936715SQ201410154928
【公開日】2014年7月23日 申請(qǐng)日期:2014年4月17日 優(yōu)先權(quán)日:2014年4月17日
【發(fā)明者】方同華, 周廣紅, 董雪婷, 陳玉玲 申請(qǐng)人:哈爾濱珍寶制藥有限公司