用于治療癌癥的核苷化合物的氨基磷酸酯衍生物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明為用于治療癌癥的核苷化合物的氨基磷酸酯衍生物。核苷化合物如克拉曲濱，異克拉曲濱，氟達拉濱和氯法拉濱的氨基磷酸酯衍生物在人中具有增強的治療功效，具體而言對于癌癥如白血病具有增強的功效。適合地，所述氨基磷酸酯在P原子上由Ar-O取代，其中Ar是芳基或雜芳基，其任一種可以任選地被取代。式(I)
【專利說明】用于治療癌癥的核苷化合物的氨基磷酸酯衍生物
[0001]本申請是申請日為2006年3月16日、發(fā)明名稱為“用于治療癌癥的核苷化合物的氨基磷酸酯衍生物”的中國專利申請N0.200680016708.X的分案申請。
[0002]本發(fā)明涉及化合物，它們的制備和它們在治療癌癥中的應用。具體而言，盡管不是排他的，本發(fā)明涉及在治療人的白血病中有用的化合物。
[0003]已知一些修飾的嘌呤核苷顯示有效的生物性質，包括化學治療潛能。已知的臨床抗癌劑包括克拉曲濱和氟達拉濱，還有處在臨床開發(fā)的氯法拉濱(clofarabine)。
[0004]下面的式顯示克拉曲濱,異克拉曲濱(isocladribine),氟達拉濱和氯法拉濱的化
學結構:
[0005]
【權利要求】
1.式I的化合物:


2.按照權利要求1的化合物，其中X和Z分別獨立地選自H，0H,F，Cl和NH2且Y選自H, OH, F, Cl，NH2 和 C2_8 炔基。
3.按照權利要求2的化合物，其中X是NH2,Y是Cl且Z是H。
4.按照權利要求2的化合物，其中X是Cl，Y是NH2且Z是H。
5.按照權利要求2的化合物，其中X是NH2,Y是F且Z是H。
6.按照前述權利要求任一項的化合物，其中T和T'分別是H。
7.按照權利要求1-5中任一項的化合物，其中T和Ti的一個或兩個是F。
8.按照權利要求2的化合物，其中X是NH2,Y是C2_8炔基，Z是H，T是H且T'是0H。
9.按照前述權利要求任一項的化合物，其中Q是O。
10.按照前述權利要求任一項的化合物，其中R4是H.
11.按照前述權利要求任一項的化合物，其中對R1和R2進行選擇從而使部分-N-CR1R2-COO-對應于天然氨基酸的該部分。
12.按照前述權利要求任一項的化合物，其中R1和R2分別獨立地選自Me和H。
13.按照權利要求12的化合物，其中R1和R2之一是Me，并且R1和R2之一是H，從而使攜帶R1和R2的C原子具有如天然丙氨酸一樣的手性L。
14.按照前述權利要求任一項的化合物，其中Ar是未取代的。
15.按照權利要求1-13中任一項的化合物，其中Ar被一個，兩個，三個，四個，五個或更多取代基所取代，所述取代基選自包括給電子部分和吸電子部分的組。
16.按照前述權利要求任一項的化合物，其中Ar選自包括下列各項的組:苯基，吡啶基，萘基和喹啉基，其每個可以被取代或未被取代。
17.按照前述權利要求任一項的化合物，其包括非對映異構體&，非對映異構體\或非對映異構體Rp和Sp的混合物。
18.選自包括下列各項的化合物: 2-氯-2'-脫氧腺苷-5'-[苯基_(甲氧基-L-丙氨酸基)]-磷酸酯； 2-氯-2' _脫氧腺 苷-5'-[苯基-(節(jié)氧基-L-(丙氨酸基))-憐酸酯； 2-氯-2'-脫氧腺苷-5' -[1-萘基_(甲氧基-L-丙氨酸基)]-磷酸酯； 2-氯-2'-脫氧腺苷-5' -[4-氯-1-萘基-(芐氧基-L-丙氨酸基)]-磷酸酯； 2-氨基-氯嘌呤-2'-脫氧核苷'-5'-[苯基_(甲氧基-L-丙氨酸基)]-[磷酸酷；和 9-β-D-阿糖呋喃基-2-氟腺嘌呤-5'-[苯基_(甲氧基-L-丙氨酸基)]磷酸酯。
19.化合物: 2-氯-2' 氟-2' _脫氧腺苷-5'-[苯基-(節(jié)氧基-L-(丙氨酸基))-憐酸酯。
20.具有式II的化合物，
21.按照權利要求1-18中任一項的化合物用于治療方法，適合地用于預防或治療癌癥的方法，更適合地用在預防或治療白血病的方法中。
22.按照權利要求1-18中任一項的化合物在制備用于預防或治療癌癥的藥物，優(yōu)選地用于預防或治療白血病的藥物中的應用。
23.一種預防或治療癌癥，適合地白血病的方法，其包括向需要這樣的治療的患者施用有效劑量的按照權利要求1-18中任一項的化合物。
24.一種藥物組合物，其包括按照權利要求1-18中任一項的化合物以及藥用載體，稀釋劑或賦形劑。
25.—種制備藥物組合物的方法，其包括將按照權利要求1-18中任一項的化合物與藥用賦形劑，載體或稀釋劑組合的步驟。
26.按照權利要求19的化合物用于治療方法，適合地用于預防或治療癌癥的方法，更適合地用在預防或治療白血病的方法中。
27.按照權利要求19的化合物在制備用于預防或治療癌癥的藥物，優(yōu)選地用于預防或治療白血病的藥物中的應用。
28.一種預防或治療癌癥，適合地白血病的方法，其包括向需要這樣的治療的患者施用有效劑量的按照權利要求19的化合物。
29.一種藥物組合物，其包括按照權利要求19的化合物以及藥用載體，稀釋劑或賦形劑。
30.一種制備藥物組合物的方法，其包括將按照權利要求19的化合物與藥用賦形劑，載體或稀釋劑組合的步驟。
31.一種制備式I的化合物的方法，所述方法包括 使式III的化合物:
【文檔編號】C07H19/207GK103936807SQ201410186829
【公開日】2014年7月23日 申請日期:2006年3月16日 優(yōu)先權日:2005年3月21日
【發(fā)明者】克里斯托弗·麥圭根, 肯尼思·米爾斯, 克斯坦蒂諾·孔賈朱 申請人:卡迪夫大學學院顧問有限公司