半5-氟胞嘧啶鹽、其制備方法及應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種半5-氟胞嘧啶鹽、其制備方法及應(yīng)用。所述鹽為安賽蜜鹽，其主要由5-氟胞嘧啶陽離子(FCH+)、5-氟胞嘧啶中性分子(FC)和安賽蜜陰離子(AH-)按摩爾比1:1:1組成，且所述鹽的晶胞屬于三斜晶系，其軸長a=7.2613(2)?，b=10.5289(3)?，c=11.6662(4)?，軸角α=66.8180(11)°，β=82.0220(12)o，γ=78.5670(12)o。本發(fā)明制備的半5-氟胞嘧啶鹽可以有效改善5-氟胞嘧啶的潮氣穩(wěn)定性差的問題，且具有良好的有效藥物含量和熱穩(wěn)定性，而且其制備工藝簡單，操作易行，成本低廉，無有毒溶劑殘留，同時客體分子組分為一種甜味劑，可以改善藥物的口感，適用于制藥工業(yè)。
【專利說明】半5-氟胞嘧啶鹽、其制備方法及應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明特別涉及一種5-氟胞嘧啶鹽及其制備方法，屬于化學制藥領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002]超過80%的藥物產(chǎn)品是以固態(tài)口服制劑形式開發(fā)應(yīng)用的。相同的原料藥能夠開發(fā)成不同的固態(tài)形式，如:多晶型、水合物、溶劑化合物、鹽以及共晶。不同固態(tài)形式具有不同的物理化學性質(zhì)。藥物成鹽技術(shù)被廣泛用于制藥工業(yè)來改善藥物的物理化學性質(zhì)。據(jù)統(tǒng)計，超過一半的 原料藥被開發(fā)成其鹽形式。
[0003]5-氟胞嘧啶的分子式為C4H4FN3O,其系一種廣泛使用的抗菌藥物，主要用于治療感染性心內(nèi)膜炎，尿路感染和肺部感染等。5-氟胞嘧啶自身不具有抗菌功效，但經(jīng)過脫氨基作用后會轉(zhuǎn)化成5-氟尿嘧啶，5-氟尿嘧啶的代謝物能夠抑制真菌RNA和DNA的合成。市售的5-氟胞喃唳為其晶型I，在室溫下是熱力學穩(wěn)定晶型。Louis、Derek A.Tocher等人報道了，5-氟胞嘧啶在高濕度下會發(fā)生水合轉(zhuǎn)化，生成一水合物，這樣的濕度不穩(wěn)定性給藥物的保存和質(zhì)量控制帶來嚴重問題。因此，有必要通過合適的技術(shù)途徑改善5-氟胞嘧啶的潮氣穩(wěn)定性穩(wěn)定性問題。目前雖然有嘗試采用成鹽方式解決這一問題的相關(guān)報道，例如，通過將5-氟胞嘧啶與糖精、水楊酸、馬來酸、富馬酸、草酸以及多種無機酸(HBr、H1、HN03)等反應(yīng)成鹽，但其中僅有5-氟胞嘧啶的糖精鹽和草酸鹽被報道具有較好的潮氣穩(wěn)定性。事實上，迄今還未有具有良好潮氣穩(wěn)定性的可藥用半5-氟胞嘧啶鹽被報道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]本發(fā)明的一個目的在于提供一種新型的5-氟胞嘧啶鹽，該鹽可有效改善5-氟胞嘧啶高濕度條件下引濕發(fā)生水合轉(zhuǎn)化的問題。
[0005]本發(fā)明的另一個目的在于提供上述鹽的制備方法。
[0006]為達成上述發(fā)明目的，本發(fā)明提供了如下技術(shù)方案:
一種半5-氟胞嘧啶鹽，其主要由摩爾比為1:1:1的5-氟胞嘧啶陽離子、5-氟胞嘧啶中性分子和安賽蜜陰離子組成，且所述鹽的晶體結(jié)構(gòu)屬于三斜晶系，其晶胞軸長a=7.2613(2)A，b=10.5289(3)A，C=Il.6662(4)A，軸角 α =66.8180(11) °，β =82.0220(12)°，y =78.5670(12)° ο
[0007]進一步的，所述鹽具有如下結(jié)構(gòu)式:
【權(quán)利要求】
1.一種半5-氟胞嘧啶鹽，其特征在于所述鹽主要由摩爾比為1:1:1的5-氟胞嘧啶陽離子、5-氟胞嘧啶中性分子和安賽蜜陰離子組成，且所述鹽的晶體結(jié)構(gòu)屬于三斜晶系，其晶胞軸長 a=7.2613 ⑵ A，b=10.5289(3)A，c=ll.6662 (4) A，軸角 α =66.8180(11)。，β =82.0220 (12)°，y =78.5670(12)° ?
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的半5-氟胞嘧啶鹽，其特征在于所述鹽具有如下結(jié)構(gòu)式:
3.權(quán)利要求1-2中任一項所述半5-氟胞嘧啶鹽的制備方法，其特征在于包括:取5-氟胞嘧啶與安賽蜜溶解于溶劑中，形成過飽和、飽和或接近飽和狀態(tài)的混合溶液，并取所述混合溶液進行結(jié)晶處理，再分離析出的晶體，經(jīng)干燥后所獲無色透明晶體或白色粉末即為最終產(chǎn)物。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述半5-氟胞嘧啶鹽的制備方法，其特征在于包括:在室溫° C的溫度條件下，將5-氟胞嘧啶與安賽蜜溶解于溶劑中，形成所述混合溶液。
5.根據(jù)權(quán)利要求3-4中任一項所述半5-氟胞嘧啶鹽的制備方法，其特征在于所述.5-氟胞嘧啶與安賽蜜的起始投料摩爾比為4: 1~ 1: 2。
6.根據(jù)權(quán)利要求3-5中任一項所述半5-氟胞嘧啶鹽的制備方法，其特征在于所述溶劑包括水、甲醇、乙醇、乙酸之中的任意一種或兩種以上按任意比例混合而成的混合溶劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求3-6中任一項所述半5-氟胞嘧啶鹽的制備方法，其特征在于包括:至少選用降溫、靜置和溶劑揮發(fā)中的任一種方法實現(xiàn)對所述混合溶液的結(jié)晶處理。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述半5-氟胞嘧啶鹽的制備方法，其特征在于包括: 若采用降溫或靜置方式進行結(jié)晶處理，則結(jié)晶溫度為4 ° C~室溫； 或者，若采用溶劑揮發(fā)方式進行結(jié)晶處理，則結(jié)晶溫度為室溫10 ° C。
9.根據(jù)權(quán)利要求3-8中任一項所述半5-氟胞嘧啶鹽的制備方法，其特征在于包括:對析出的晶體進行真空干燥處理，獲得所述最終產(chǎn)物。
10.權(quán)利要求1-9中任一項所述半5-氟胞嘧啶鹽在制備抗菌藥物中的應(yīng)用。
【文檔編號】C07D291/06GK103965116SQ201410188289
【公開日】2014年8月6日 申請日期:2014年5月6日 優(yōu)先權(quán)日:2014年5月6日
【發(fā)明者】張海祿, 王林, 汪蓮艷, 鄧宗武 申請人:中國科學院蘇州納米技術(shù)與納米仿生研究所