治療雌激素受體相關(guān)疾病的化合物及其方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及如下式(I)所示的化合物該化合物或其可藥用的鹽用于預(yù)防或治療與主體中與ER-α相關(guān)的細(xì)胞異常增殖相關(guān)的疾病。
【專利說(shuō)明】治療雌激素受體相關(guān)疾病的化合物及其方法
[0001]本申請(qǐng)是申請(qǐng)?zhí)枮?00910180487.5、申請(qǐng)日為2009年10月16日、發(fā)明名稱為“治療雌激素受體相關(guān)疾病的化合物及其方法”的中國(guó)發(fā)明專利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)，原申請(qǐng)為要求申請(qǐng)日為2009年9月11日、申請(qǐng)?zhí)枮?2/558,392的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)的優(yōu)先權(quán)的中國(guó)發(fā)明
專利申請(qǐng)。
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0002]本發(fā)明涉及預(yù)防和/或治療與雌激素受體相關(guān)的疾病的化合物、藥物組合物及其使用方法。
技術(shù)背景
[0003]雌激素是一組涉及人體內(nèi)許多關(guān)鍵生理功能的激素。雌激素的功能包括促進(jìn)女性性器官發(fā)育、為懷孕時(shí)的乳腺與子宮以及分娩后的母乳喂養(yǎng)做好充分準(zhǔn)備。雌激素在維持適當(dāng)?shù)男难芄δ芗肮敲芏确矫嬉财鹬匾淖饔?。眾所周知，雌激素可以刺激?xì)胞增殖，由此可能增加女性患上癌癥的危險(xiǎn)，特別是乳腺癌與子宮癌。
[0004]雌激素通過(guò) 與靶細(xì)胞中的雌激素受體相結(jié)合來(lái)調(diào)節(jié)細(xì)胞功能。在人體細(xì)胞中已發(fā)現(xiàn)兩種雌激素受體(hERs)，hER-a和hER-β。他們具有相似的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，每種均擁有三個(gè)獨(dú)立卻相互作用的功能結(jié)構(gòu)域:N末端結(jié)構(gòu)域(A/B結(jié)構(gòu)域)、中段DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域(C結(jié)構(gòu)域)以及C末端配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域(D/E/F結(jié)構(gòu)域)。N末端結(jié)構(gòu)域具有非配體依賴性激活功能(AF-1)，可與共激活因子相互作用，在缺乏配體情況下轉(zhuǎn)錄激活靶基因。DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域在受體二聚化以及與特定DNA序列結(jié)合方面具有重要作用。C末端配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域可介導(dǎo)配體結(jié)合并具有配體依賴性轉(zhuǎn)錄激活功能(AF-2)，可在配體存在時(shí)激活基因轉(zhuǎn)錄。
[0005]全長(zhǎng)的hER-a是分子量為66kDa的蛋白，被稱為hER-a 66。hER-a66包含全部三種功能結(jié)構(gòu)域。后來(lái)人們又發(fā)現(xiàn)了 hER-a 66的剪接變異體，將其命名為hER-a 46。hER- a 46的分子量約為46kDa，其缺少hER- α 66的N末端AF-1結(jié)構(gòu)域。最近又發(fā)現(xiàn)了一個(gè)新的36kDa的hER- α的變異體，hER- α 36。它缺少hER- α 66的N末端AF-1結(jié)構(gòu)域及C端 AF-2 結(jié)構(gòu)域(參見(jiàn) Wang 等人，Biochem.Biophys.Res.Commun.336,1023-1027 (2005))。
[0006]通常認(rèn)為hER-a 66通過(guò)轉(zhuǎn)錄激活其靶基因來(lái)介導(dǎo)雌激素刺激的細(xì)胞增殖。雌激素與hER-a 66的結(jié)合可激活hER-a 66的轉(zhuǎn)錄激活結(jié)構(gòu)域，從而刺激下游靶基因的表達(dá)，并最終導(dǎo)致細(xì)胞增殖。hER-a 46被證明可介導(dǎo)由膜啟動(dòng)和雌激素刺激的快速NO合成(參見(jiàn) Li 等人，Proc.Natl.Acad.Sc1.USA100:4807-4812 (2003))。并且也發(fā)現(xiàn)了缺失AF-1結(jié)構(gòu)域的hER- α 46會(huì)抑制hER- α 66的AF-1活性(參見(jiàn)Flouriot, G.，ΕΜΒ0, 19, 4688-4700, (2000))。由于hER-α 36缺失AF-1和AF-2轉(zhuǎn)錄激活結(jié)構(gòu)域，可將其作為顯性負(fù)面抑制劑來(lái)抑制hER- α和hER- β的AF-1和AF-2功能。另外，hER- α 36主要分布在細(xì)胞膜上，介導(dǎo)可刺激細(xì)胞增殖的由膜啟動(dòng)的有絲分裂雌激素信號(hào)(參見(jiàn)Wang等人，Biochem.Biophys.Res.Commun.336,1023-1027 (2005) ；ffang 等人，Proc.Natl.Acad.Sc1.U.S.A.103:9063-9068 (2006))。[0007]深入研究表明，雌激素信號(hào)是通過(guò)傳統(tǒng)的細(xì)胞核轉(zhuǎn)錄激活通路與非傳統(tǒng)的膜啟動(dòng)的信號(hào)傳導(dǎo)通路來(lái)進(jìn)行介導(dǎo)。hER-a 66和hER-a 46似乎主要在細(xì)胞核內(nèi)起作用，而hER- a 36主要通過(guò)在細(xì)胞核外起作用。
[0008]研究表明，hER- a 36缺失原始hER- a 66帶有的配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域的螺旋8_12，這完全改變了 hER- a 36配體結(jié)合的特異性。因此，hER- a 36可以結(jié)合來(lái)自hER- a 66和hER-β的不同配體。
[0009]由于與雌激素及雌激素受體相關(guān)的疾病仍然影響著許多人，目前急需找到一種新型的，用于預(yù)防和/或治療這些疾病的化合物及方法。
發(fā)明簡(jiǎn)介
[0010]在某一實(shí)施例中，本發(fā)明提供了一種化合物及其衍生物、藥物組合物與使用方法，用于調(diào)節(jié)新型雌激素受體變異體ER-a 36的功能。在某一實(shí)施例中，本發(fā)明提供了一種化合物及其衍生物、藥物組合物與使用方法，用于預(yù)防和/或治療由ER-a 36介導(dǎo)的疾病。在某一實(shí)施例中，本發(fā)明提供了一種化合物及其衍生物、藥物組合物與使用方法，用于誘導(dǎo)細(xì)胞死亡和/或抑制細(xì)胞增殖，并預(yù)防和/或治療有關(guān)細(xì)胞異常增殖的疾病，如癌癥等。在某一實(shí)施例中，本發(fā)明進(jìn)一步提供了一種化合物及其衍生物、藥物組合物與使用方法，用于預(yù)防和/或治療骨質(zhì)疏松、哮喘及其它呼吸道疾病。 [0011]在某些實(shí)施例中，本發(fā)明提供了用于調(diào)節(jié)ER-a 36功能的化合物。在某些實(shí)施例中，本發(fā)明提供了使用本發(fā)明化合物調(diào)節(jié)ER-a 36功能的方法。在某些實(shí)施例中，本發(fā)明提供了預(yù)防和/或治療由ER-a 36的功能或功能障礙導(dǎo)致的疾病的方法。
[0012]在某些實(shí)施例中，本發(fā)明提供了用于誘導(dǎo)細(xì)胞死亡的化合物。在某些實(shí)施例中，本發(fā)明提供了使用本發(fā)明所述化合物誘導(dǎo)細(xì)胞死亡的方法。
[0013]在某些實(shí)施例中，本發(fā)明提供了用于抑制細(xì)胞增殖的化合物。在某些實(shí)施例中，本發(fā)明提供了使用本發(fā)明所述化合物抑制細(xì)胞增殖的方法。
[0014]在某些實(shí)施例中，本發(fā)明提供了用于預(yù)防和/或治療有關(guān)細(xì)胞異常增殖疾病的化合物。在某些實(shí)施例中，本發(fā)明提供了在一主體中使用本發(fā)明所述化合物預(yù)防和/或治療有關(guān)細(xì)胞異常增殖疾病的方法。
[0015]在某些實(shí)施例中，本發(fā)明提供了用于預(yù)防和/或治療哮喘及其它呼吸道疾病的化合物。在某些實(shí)施例中，本發(fā)明提供了在一主體中使用本發(fā)明所述化合物預(yù)防和/或治療哮喘及其它呼吸道疾病的方法。
[0016]在某些實(shí)施例中，本發(fā)明提供了可預(yù)防和/或治療骨質(zhì)疏松的化合物。在某些實(shí)施例中，本發(fā)明提供了在一主體中使用本發(fā)明所述化合物預(yù)防和/或治療骨質(zhì)疏松哮喘的方法。
[0017]在某些實(shí)施例中，本發(fā)明提供了含有本發(fā)明所述化合物的藥物組合物。
【專利附圖】

【附圖說(shuō)明】
[0018]圖1為人體乳腺癌樣品中ER- a 66,ER- a 46和ER- a 36表達(dá)的抗體標(biāo)記(Westernblot)檢測(cè)結(jié)果。I道:正常的乳腺組織；2道:浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌；3道:浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌；4道:侵襲性導(dǎo)管癌；5道:浸潤(rùn)性小葉癌；6道:浸潤(rùn)性小葉癌；7道:非浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌。
[0019]圖2為MDA-MB-231細(xì)胞免疫熒光染色結(jié)果，該細(xì)胞是缺失ER- a 66和ER- a 46的雌激素受體陰性乳腺癌細(xì)胞系，使用能與ER-a 36特異性結(jié)合的抗體對(duì)其進(jìn)行染色(圖中標(biāo)為“ER-a 36”:陽(yáng)性染色顯示為綠色)。用4，6- 二脒基_2_苯基吲哚對(duì)細(xì)胞核進(jìn)行染色(圖中標(biāo)為“DAPI”:陽(yáng)性染色顯示為藍(lán)色)。合并的染色信號(hào)被標(biāo)為“合并”。當(dāng)抗體與免疫原性肽預(yù)培養(yǎng)結(jié)合后，我們發(fā)現(xiàn)染色呈陰性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0020]化合物及其衍生物
[0021 ] 通過(guò)某些實(shí)施例，本申請(qǐng)描述了一類化合物及其衍生物，以及藥物組合物，用于調(diào)節(jié)新的雌激素受體ER-a 36的功能，預(yù)防和/或治療由ER-a 36介導(dǎo)的疾病，誘導(dǎo)細(xì)胞死亡，抑制細(xì)胞增殖，預(yù)防和/或治療有關(guān)細(xì)胞異常增殖的疾病，如癌癥等，并/或預(yù)防和/或治療骨質(zhì)疏松、哮喘及其它呼吸道疾病。
[0022]在某些實(shí)施例中，描述了如式⑴所示化合物:
【權(quán)利要求】
1.下式⑴化合物:
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，該化合物用于預(yù)防或治療與主體中與ER-α相關(guān)的細(xì)胞異常增殖相關(guān)的疾病。
3.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述的主體是哺乳動(dòng)物。
4.如權(quán)利要求3所述的化合物，其中所述的哺乳動(dòng)物是人。
5.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述的化合物通過(guò)包括口腔、粘膜、舌下、眼睛、直腸、腦池、陰道、腹膜、膀胱或鼻部給藥。
6.如權(quán)利要求2所述的化合物，其中所述的疾病選自以下組:乳腺癌、結(jié)腸癌、肝癌、肺癌、骨髓瘤癌、卵巢癌、前列腺癌、子宮癌或骨質(zhì)疏松。
7.如權(quán)利要求2所述的化合物，其中所述的疾病是乳腺癌。
8.如權(quán)利要求2所述的化合物，其中所述的疾病是肝癌。
9.如權(quán)利要求2所述的化合物，其中所述的疾病是肺癌。
10.如權(quán)利要求2所述的化合物，其中所述的疾病是骨質(zhì)疏松。
【文檔編號(hào)】C07D405/04GK103965173SQ201410190543
【公開(kāi)日】2014年8月6日 申請(qǐng)日期:2009年10月16日 優(yōu)先權(quán)日:2009年9月11日
【發(fā)明者】李靖, 孟坤 申請(qǐng)人:盛諾基醫(yī)藥科技有限公司