阿拉格列汀中間體2-氨基-2-甲基丙胺叔丁酯的合成方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種阿拉格列汀中間體2-氨基-2-甲基丙胺叔丁酯的合成方法，屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，合成路線為：以2-氨基-2-甲基丙腈為起始原料，通過還原反應(yīng)生成中間體A、中間體A在堿性溶液中酰胺化生成2-氨基-2-甲基丙胺叔丁酯。本發(fā)明的制備方法只通過兩步常規(guī)反應(yīng)就可實(shí)現(xiàn)阿拉格列汀關(guān)鍵中間體2-氨基-2-甲基丙胺叔丁酯的合成，具有合成路線簡(jiǎn)短、成本低、反應(yīng)條件溫和、綠色環(huán)保的優(yōu)點(diǎn)，對(duì)操作人員的傷害小、污染小，適宜于工廠化大規(guī)模生產(chǎn)。
【專利說明】阿拉格列汀中間體2-氨基-2-甲基丙胺叔丁酯的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本 發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及一種阿拉格列汀中間體2-氨基-2-甲基丙胺叔丁酯的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002]阿拉格列汀(anagliptin)為DPP-1V抑制劑，是由武田公司開發(fā)，于2010年6月首次在日本上市，上市劑型為25mg，12.5mg以及6.25mg片劑。經(jīng)人血漿體外研究中發(fā)現(xiàn)，本品對(duì)DPP-1V抑制作用的IC50值為10nmol/L。健康成年人單次口服本品25mg，24小時(shí)后血液中DPP-1V的抑制率高達(dá)81 %，從而使活性GLP-1和GIP循環(huán)濃度升高2至3倍。阿拉格列汀是治療糖尿病的新型藥物，該藥物有三個(gè)主要片段:2-甲基-吡唑并[1，5-A]嘧唳_6_羧酸、(2S)-N-氯乙?；?2-氰基四氫吡咯、2-氨基-2-甲基丙胺叔丁酯。
[0003]2-氨基-2-甲基丙胺叔丁酯作為阿拉格列汀重要的中間體，經(jīng)檢索，有文獻(xiàn)報(bào)道用 2,2- 二甲基環(huán)丙胺(CAS:2658-24-4) (JournaloftheAmericanChemicalSociety, 1948, 70, 184) R 2,2- 二甲基-5-乙氧基咪唑(CAS: 4879-95-2)(JournaloftheAmericanChemical Society, 1985, 107, 2931)為原料合成 2-氨基-2-甲基丙胺，合成方法如下所示:
[0004]合成方法
【權(quán)利要求】
1.阿拉格列汀中間體2-氨基-2-甲基丙胺叔丁酯的合成方法，其特征在于，合成路線為:
2.如權(quán)利要求1所述的阿拉格列汀中間體2-氨基-2-甲基丙胺叔丁酯的合成方法，其特征在于，所述溶劑A為甲苯、四氫呋喃、二氯甲烷、氯仿、二氧六環(huán)、乙酸乙酯、甲醇或乙醇的任意一種。
3.如權(quán)利要求1所述的阿拉格列汀中間體2-氨基-2-甲基丙胺叔丁酯的合成方法，其特征在于，所述還原劑為紅鋁、雷尼鎳、硼烷、四氫鋁鋰、硼氫化鋰、硼氫化鈉、三叔丁氧基氫化鋁鋰、氫化鋁的一種或幾種的混合。
4.如權(quán)利要求1所述的阿拉格列汀中間體2-氨基-2-甲基丙胺叔丁酯的合成方法，其特征在于，所述催化劑為雷尼鎳、鈀碳、鈀、氫氧化鈀的一種或幾種的混合。
5.如權(quán)利要求1所述的阿拉格列汀中間體2-氨基-2-甲基丙胺叔丁酯的合成方法，其特征在于，所述保護(hù)劑為叔丁氧羰酸酐、叔丁氧羰酰氯或叔丁氧羰基苯酯的任意一種。
6.如權(quán)利要求1所述的阿拉格列汀中間體2-氨基-2-甲基丙胺叔丁酯的合成方法，其特征在于，所述溶劑B為甲苯、四氫呋喃、二氯甲烷、氯仿、二氧六環(huán)、乙酸乙酯、甲醇、乙醇或氏0的任意一種。
7.如權(quán)利要求1所述的阿拉格列汀中間體2-氨基-2-甲基丙胺叔丁酯的合成方法，其特征在于，所述縛酸劑為三乙胺、二異丙胺、二異丙基乙胺、N, N-二乙基甲胺、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鉀或氫氧化鈉的任意一種。
【文檔編號(hào)】C07C271/20GK103951589SQ201410191609
【公開日】2014年7月30日 申請(qǐng)日期:2014年5月7日 優(yōu)先權(quán)日:2014年5月7日
【發(fā)明者】支永剛, 趙玉燕, 李桃桃, 吳德志, 張振 申請(qǐng)人:成都諾維爾生物醫(yī)藥有限公司